کارآزمایی بالینی (کلینیکال ترایال) چگونه انجام می گیرد؟

کارآزماییهای بالینی

 

مقدمه:

كارآزمايي های باليني تصادفي شده از جمله مطالعاتي هستند كه قادرند معتبرترين شواهد علمي را براي مقايسه مداخلات گوناگون در پژوهش هاي بهداشتي و درماني فراهم سازند. نتايج و تصميم گيري هاي ناشي از يافته هاي مطالعات كارآزمايي باليني اين قابليت را دارند كه بتوانند به ميزان قابل توجهي شيوه مراقبت باليني از بيماران را تغییر دهند و در ارتقاي سلامت آنها تأثيرگذار باشند. نتايج و تصميم گيري هاي ناشي از يافته هاي مطالعات كارآزمايي باليني اين قابليت را دارند كه بتوانند به ميزان قابل توجهي شيوه مراقبت باليني از بيماران را تغيير دهند و در ارتقاي سلامت آنها تأثيرگذار باشند. از طرفي وجود انواع تورش ها در طراحي و اجراي يك كارآزمايي باليني مي تواند بر كيفيت پژوهش تأثيرگذار باشد و نتايج يك مطالعه را نامعتبر سازد. همچنين استفاده از نتايج نامعتبر نيز مي تواند بيماران را در معرض خطر عوارض درمان قرار دهد، بدون آن كه مداخله درماني اثرات سودمندي براي آن ها داشته باشد.

 تورش در يك تعريف كلي به معناي فقدان بي طرفي و وجود غرضگرايي و در واقع انحراف از حقيقت است. تورش مي تواند در مراحل مختلفي از يك پژوهش از قبيل طراحی پژوهش تا انتشار مقاله رخ دهد. انواع گوناگوني از تورش ها در مطالعات وجود دارد كه يكي از مهم ترين آن ها تورش انتخاب است. بهترين روش جهت كاهش تورش انتخاب استفاده از تخصيص تصادفي است.  تخصيص تصادفي در مطالعات كارآزمايي باليني به فرايند تقسيمشركت كنندگان به گروه های مختلف به طورتصادفي اطلاق مي شود. تصادفي سازي به هر شركت كننده شانس برابر براي قرارگيري درهر يك از گروه ها را مي دهد. انجام يك تصادفيسازي موفق نيازمند آن است كه پژوهشگران و شركت كنندگان در مطالعه، قادر به پیشبینی نوع مداخله دريافتي نباشند. اولين قدم در راستاي اجراي يك فرآيند تصادفي ايجاد توالي تصادفي مي باشد . دومين مرحله پس از ايجاد توالي تصادفي، پنهان سازي توالي ايجاد شده مي باشد كه اين فرايند را پنهان سازي تخصيص تصادفي مي نامند. هدف از پنهان سازی تخصيص تصادفي، پيشگيري از هرگونه پيش بيني تخصيص آتي از سوي شركت كنندگان و محققان مي باشد اين مسأله خود باعث پيشگيري از تخصيص افراد به هر يك از گروه ها براساس پيش آگهي مداخله و يا تمايلات شركت كنندگان توسط محققان مي شود. اگرچه محققان به صورت نظري مفهوم تحقيقات بدون تورش را درك مي كنند، اما آن ها در برخي از موارد در حفظ بي طرفي خود در مطالعه ناتوان مي شوند .محققان ممكن است تمايل داشته باشند بيماران خاصي از منافع كارآزمايي آن ها بهره مند شوند و يا نتايج مطالعه نظرات و فرضیه های آن ها را تأييد نمايد. لذا با اجراي يك فرآيند تصادفي سازي مناسب و اعمال يك روش پنهان سازي صحيح احتمال تورش انتخاب كاهش خواهد يافت.

مرحله اول: ايجاد توالي تصادفی  (Random sequence generation):

۱-۱- تصادفی سازی ساده (Simple randomization) و یا نامحدود (Unrestricted)

تصادفي سازي بر پايه يك توالي منفرد از تخصيص هاي تصادفي را تصادفي سازي ساده و يا نامحدود مي نامند  تصادفي سازي ساده از رايج ترين روش های مورد استفاده جهت اجراي فرآيند تصادفي سازي است. در اين روش احتمال عدم تساوي تعداد افراد تخصيص يافته به هر يك از گروه ها، خصوصا در مطالعاتي با حجم نمونه اندك وجود دارد. در حاليكه براساس فرضيه احتمال با افزايش حجم نمونه اين نابرابري به ميزان زيادي تقليل خواهد يافت.  روش هاي متعددي براي اجراي تصادفي سازي ساده وجود دارد كه درذيل به چهار مورد از روش هاي مورد استفاده اشاره شده است:

الف– پرتاب سكه (Flip the coin):

از اين روش معمولاً براي ايجاد توالي تصادفي در كارآزمايي هاي دو گروهي استفاده مي شود به گونه اي كه يكي از گروه هاي مطالعه را شير و گروه ديگر را خط در نظر مي گيرند و براساس حجم نمونه مورد نظر به همان تعداد،

سكه پرتاب مي شود و افراد به دو گروه تخصيص تصادفي مي يابند.

ب– پرتاب تاس (Roll of a dice):

 اين روش را مي توان جهت مطالعات ۲، ۳ و ۶  گروهي مورد استفاده قرار داد. به طور مثال در يك مطالعه ۳  گروهي اعداد ۱و ۲ براي گروه اول، اعداد ۳ و ۴ براي گروه دوم و اعداد ۵ و ۶ براي گروه سوم در نظر گرفته مي شود.

ج– جدول اعداد تصادفي (Random number table):

جدول اعداد تصادفي مجموعه انبوهي از اعداد است كه بدون الگو و يا نظم مشخصي و به صورت كاملاً تصادفي توليد شده و به صورت جدول در آمده است. جهت استفاده از جدول اعداد تصادفي ابتدا محقق بايد جهت خواندن اعداد جدول را از پيش تعيين نمايد (مثلاً بالا، پايين، چپ و يا راست)، دومين پيش فرض محقق در نظر گرفتن اعداد براي گروه هاي مختلف است (به طور مثال اعداد زوج براي مداخله A و اعداد فرد براي مداخله B ، روش دیگر در نظر گرفتن اعداد ۲۴-۰ براي مداخله A ، اعداد ۴۹-۲۵  براي مداخله B ، اعداد ۷۴-۲۵ براي مداخله C و اعداد ۹۹-۷۵ برای مداخله D است) سپس محقق بر روي يكي از اعداد دست مي گذارد و در يكي از جهات از پيش تعيين شده حركت كرده و اعداد را ثبت و به گروه هاي مختلف تخصيص مي دهد.

د-بر زدن كارت ها و يا نامه ها (Cards or envelopes shuffling):

در اين روش تعدادي كارت و يا نامه به انتخاب پژوهشگر به عنوان گروه اول و همان تعداد كارت براي گروه هاي بعدي در نظر گرفته مي شود؛ سپس با ادغام كردن كارت ها با هم (بر زدن كارت ها) يك كارت خارج شده و تخصيص آن ثبت مي شود و آن كارت پس از خارج شدن مجدداً به جمع ساير كارت ها برگردانده مي شود. سپس كارت ها مجدداً با هم ادغام شده و يك كارت ديگر خارج مي شود. اين روند تا رسيدن به يك توالي تصادفي مطابق با حجم نمونه ادامه مي يابد. از مزايای اين روش، كاربردي بودن آن براي مطالعات چند گروهي است. ضمناً تعداد كارت ها و يا نامه ها الزاما برابر با تعداد نمونه كل نمي باشد. به طور مثال در مطالعه اي سه گروهي با حجم نمونه ۳۰۰ نفر و با نسبت گروه ها ۱:۱ مي توان ۳ كارت را براي هر گروه آماده كرد.

۱-۲- تصادفي سازي محدود (Restricted randomization):

در صورتي كه محققان تمايل داشته باشند كليه گروه هاي مطالعه داراي حجم نمونه مساوي باشند، مي توان از تصادفي سازي محدود استفاده نمود كه در ذيل به چهار مورد از روش هاي مورد استفاده اشاره شده است:

الف- تصادفي سازي بلوكي (Permuted block randomization):

بلوك بندي معمولاً به منظور ايجاد توازن در تعداد نمونه هاي تخصيص يافته به هر يك از گروه هاي مورد مطالعه استفاده می شود. اين ويژگي به محققان كمك مي كند تا در مواردي كه نياز به آناليزهاي مياني در حين اجراي فرآيند نمونه گيري باشد، تعداد نمونه های تخصيص يافته به هر يك از گروه هاي مورد مطالعه برابر باشد. بلوك بندي به دو روش انجام مي شود .در روش اول اندازه كليه بلوك ها برابر است (مثلاً در يك كارآزمايي دو گروهي بلوك هاي ۸ تايي شامل ۴ شركت كننده در گروه مداخله و ۴ شركت كننده در گروه شاهد) و در روش دوم اندازه بلوك ها به صورت تصادفي انتخاب می شود ( برای مثال، بلوک های ۶، ۸، ۱۰ و ۱۴ تایی كه در هر بلوك به تعداد مساوي از هر گروه در آن موجود است. بندي، فاش شدن آخرين تخصيص در هر بلوك مي باشد. اين مسأله زماني رخ مي دهد كه مطالعه از روش بلوك بندي با بلوك هاي ثابت استفاده كرده باشد و همچنين از كورسازي (Blinding) نيز استفاده نشده باشد. به طور مثال در بلوك هاي ۴ تايي كه دو تخصيص به گروه مداخله و دو تخصيص به گروه شاهد در نظر گرفته مي شود، با آشكار شدن ۳ تخصيص اول در حين نمونه گيري، تخصيص آخر قابل پيش بيني خواهد بود. البته اين مسأله با انتخاب تصادفي اندازه بلوك ها مرتفع خواهد شد.

ب- قانون تخصيص تصادفي (Random allocation rule):

قانون تخصيص تصادفي ساده ترين روش تصادفي سازي محدود مي باشد.  اين روش نمايانگر يك بلوك بزرگ براي كل حجم نمونه است، بدان معني كه توازن در تعداد افراد تخصيص يافته به هر يك از گروه ها در پايان مطالعه حاصل خواهد شد. بدين منظور محققان ابتدا يك حجم نمونه كلي را تعيين نموده سپس به طور تصادفي مجموعه اي از آنان را به گروه A  تخصيص داده و باقي مانده را به گروه B. براي مثال در يك مطالعه با حجم نمونه ۲۰۰ نفره، ۱۰۰ توپ براي گروه مداخله A  و توپ ۱۰۰ براي گروه مداخله  B داخل يك ظرف قرعه كشي قرار مي گيرد و سپس به طور تصادفي توپ ها بدون جايگزيني از ظرف خارج شده و توالي ايجاد شده ثبت مي شود. اين روش براي كارآزمايي های دو و يا چند گروهي كاربرد دارد.

ج- تصادفي سازي جايگزيني (Replacement randomization):

در اين روش از يكي از روش هاي تصادفي سازي ساده(نامحدود) استفاده مي شود و برنامه تصادفي سازي تا زماني تكرار مي شود كه تعادل موردنظر حاصل آيد. پژوهشگران بايد يك معيار عيني براي جايگزيني برنامه تصادفي سازي در نظر بگيرند. . براي مثال در يك كارآزمايي با حجم نمونه ۳۰۰ نفر، محققان مي توانند از پيش تعيين نمايند در صورتي كه پس از اتمام برنامه تصادفي سازي ساده ، اگر نابرابري ميان گروه ها بيش از ۲۰ نفر بود، ايجاد توالي تصادفي مجدداً تكرار و برنامه جديد جايگزين برنامه قبلي شود. محققان اين فرايند را تا رسيدن به معيار موردنظر تكرار خواهند كرد .

۱-۳- تصادفي سازي طبقه بندي شده (Stratified randomization):

در برخي از موارد علي رغم اعمال برنامه تصادفي سازي، همچنان احتمال ناهمگني در برخي از ويژگي هاي اوليه در گروهها وجود دارد، لذا در چنين مواردي با استفاده از طبقه بندي برروي متغيرهاي مؤثر مانند جنس، شدت بيماري و غيره سعي در حذف ناهمگني در گروه ها، پيش از اعمال تخصيص تصادفي مي كنند. اگرچه روش تصادفي سازي طبقه بندي شده، روش ساده و مناسب به خصوص در مطالعاتي با حجم نمونه هاي اندك محسوب مي شود و مي تواند ناهمگني احتمالي را كاهش دهد، اما با افزايش تعداد متغيرها اجراي آن بسيار پيچيده مي گردد. از ديگر محدوديت هاي مهم اين روش كاربرد آن در مطالعاتي است كه شركت كنندگان مطالعه قبل از شروع تخصيص مشخص باشند. اين حالت در عمل به ندرت رخ مي دهد ، چرا كه معمولاً شركت كنندگان در طول زمان و به طور پيوسته در مطالعه حضور پيدا مي كنند. لذا زماني كه مشخصات پايه افراد مورد مطالعه قبل از تخصيص مشخص نشده باشد، استفاده از روش تصادفي طبقه بندي شده مشكل خواهد بود.

۱-۴- كمينه سازي (Minimization):

هرچند كه محققان از تصادفي سازي طبقه بندي شده و بلوك بندي استفاده مي كنند تا به توازن در حجم نمونه كلي دست يابند و همچنين در ويژگي هاي اصلي در گروه ها همگني ايجاد شود، اما بايد در نظر داشت كه اين روش ها در مطالعاتي با حجم نمونه اندك، ممكن است كارايي لازم را نداشته باشد. كمينه سازی  عمدتاً يك روش غيرتصادفي تخصيص شركت كنندگان به گروه ها محسوب مي شود كه بسياري از محققان آن را جايگزين مناسبي براي تصادفي سازي طبقه بندي شده مي دانند.  در واقع، كمينه سازي بر پايه اصولي متفاوت از تصادفي سازي استوار است. در اين روش اولين شرکت كننده به صورت تخصيص تصادفي به يكي از گروه ها وارد شده و شركت كنندگان بعدي به ترتيب به گروهي تخصيص داده مي شوند كه مشخصه از پيش تعيين شده در آن گروه کمتر باشد. به طور مثال شرکت كننده اول مردي با سابقه بيماري ديابت است، وي به طور تصادفي به گروه A تخصیص داده می شود. شرکت كننده  دوم مردي بدون سابقه ابتلا به ديابت است . واضح است كه به منظور تعادل در تخصيص، وي بايد به گروه B وارد شود تا حداقل در یکی از شاخص ها (جنس) تعادل برقرار گردد. كمينه سازي را با كمك نرم افزاري همچون “Minim”به آساني مي توان اجرا كرد .

۱-۵- نرم افزارهاي توليد توالي تصادفي  (Random allocation software):

نرم افزارهاي توليد توالي تصادفي علاوه بر تصادفي سازي ساده قادر به توليد توالي تصادفي به روش بلوك سازي هستند. امروزه به دليل سهولت در استفاده و صرفه جويي در زمان، اين روش جايگزين ساير روش هاي توليد توالي تصادفي شده است. نرم افزار” Random allocation software” از جمله اين نرم افزارها است. همچنين نرم افزار آماري  SAS يكي از نرم افزارهاي قدرتمند براي توليد توالي تصادفي براساس روش هاي مختلف معرفي شده ، مي باشد.

۱-۶- تصادفي سازي تحت وب (Online randomization):

يكي از روش هاي پذيرفته شده توليد توالي تصادفي، استفاده از تصادفي سازي تحت وب مي باشد كه به صورت رايگان در دسترس پژوهشگران قرار گرفته است. در ذيل به معرفي چند مورد از وب سايت هاي مرسوم جهت توليد توالي تصادفي پرداخته شده است:

• وب سايت https://www.Randomization.comبه صورت آنلاين مي تواند براي تخصيص تصادفي به كار رود.
• وب سايت https://www.sealedenvelope.comسايت مفيدي براي توليد توالي تصادفي براي تصادفي سازي از نوع بلوكي مي باشد. اين سايت به گونه اي طراحي شده است كه محدوديتي در تعداد گروه ها جهت تخصيص تصادفي وجود ندارد.
• وب سایت  http://www.graphpad.com/quickcalcs/index.cfmیکی دیگر از سايت هاي مفيد براي توليد توالي تصادفي است كه جهت تصادفي سازي در كارآزمايي های دو گروهي مورد استفاده قرار مي گيرد.

مرحله دوم: پنهان سازي تخصيص تصادفي(Allocation concealment) :

پنهان سازي تخصيص تصادفي، به روش مورد استفاده جهت اجراي توالي تصادفي بر روي شركت كنندگان در مطالعه، اطلاق مي شود، به نحوي كه قبل از تخصيص فرد، گروه تخصيص يافته مشخص نباشد. بسياري از محققان سوء برداشت هاي زيادي در مورد پنهان سازي تخصيص تصادفي دارند و اين مرحله را همان پرتاب سكه و يا استفاده از جدول اعداد تصادفي تلقي مي كنند. علاوه بر اين برخي از محققان اين مرحله را با كورسازي مداخله اشتباه مي گيرند.

۲-۱- اهميت پنهان سازي تخصيص تصادفي:

بدون پنهان سازي توالي تصادفي، امكان فاش شدن توالي تصادفي وجود دارد كه اين امر در نهايت باعث تضعيف فرايند تصادفي سازي مي شود. تصور كنيد يك توالي تصادفي صحيح با كمك جدول اعداد تصادفي برروي تابلوي اعلانات نصب شود. بنابراين هر فردي كه در مطالعه درگير باشد ، مي تواند از تخصيص آتي آگاهي يابد. آگاهي از تخصيص بعدي ممكن است منجر به حذف بيماران خاص توسط پژوهشگر براساس پيش آگهي بيماري آنان شود و يا بيماران با شرايط بهتر وارد گروه مداخله و بيماران با شرايط بدتر وارد گروه شاهد شوند. همچنين آگاهي از تخصيص بعدي توسط شركت كنندگان در مطالعه مي تواند منجر شود تا برخي از شركت كنندگان براساس توالي تصادفي فاش شده به گروه ه اي دلخواه خود وارد شوند كه اين مسأله با اصل فرآيند تصادفي سازي منافات دارد و منجر به تورش انتخاب در مطالعه مي شود. بنابراين لازم است تصميم گيري براي پذيرش و يا رد شركت در مطالعه ابتدا گرفته شود و فرم رضايت آگاهانه تكميل شود و سپس شركت كنندگان به هر يك از گروه ها تخصيص تصادفي يابند.

۲-۲- انواع روش های اجراي پنهان سازي تخصيص تصادفي:

به منظور پنهان سازي تخصيص تصادفي از روش هاي مختلفي مي توان استفاده كرد كه در ذيل به ۳ مورد اشاره مي شود:

الف- استفاده از پاكت نامه هاي غيرشفاف مهر و موم شده با توالي تصادف (Sequentially numbered, sealed opaque envelopes)

اين روش يكي از روش هاي متداول در پنهان سازي تخصيص تصادفي مي باشد كه به اختصار به روش  SNOSE مرسوم است. در اين روش ابتدا توالي تصادفي به وسيله يكي از روش هاي مذكور ايجاد مي شود سپس براساس حجم نمونه پژوهش، تعدادي پاكت نامه با لفاف آلومينيومي (به منظور عدم وضوح محتواي پاكت ها)، تهيه و هر يك از توا لي هاي تصادفي ايجاد شده برروي يك كارت ثبت مي شود و كارت ها داخل پاكت هاي نامه به ترتيب جاي گذاري مي شوند. به منظور حفظ توالي تصادفي نيز، بر روي سطح خارجي پاکت ها شماره گذاري به همان ترتيب انجام مي گيرد. در نهايت درب پاكت هاي نامه چسبانده شده و به ترتيب در داخل جعبه اي قرار مي گيرد. در زمان شروع ثبت نام شرکت كنندگان، براساس ترتيب ورود شركت كنندگان واجد شرايط به مطالعه، يكي از پاکت های نامه به ترتيب باز شده و گروه تخصيص يافته آن شركت كننده، آشكار مي گردد.

ب- استفاده از جعبه هاي كدبندي شده با توالي تصادفي (Numbered drug containers):

در اين روش از تعدادي جعبه و يا قوطي هايي كه براساس توالي تصادفي شماره گذاري شده اند، استفاده مي شود. در اين جعبه ها مي توان از مداخله(مثلا دارو) و يا برگه هايي كه تخصيص تصادفي در آن ها ثبت شده است، استفاده نمود. محققان در صورت استفاده از اين روش بايد از مهر و موم بودن كافي جعبه ها، تشابه ظاهري آن ها و هم وزن بودن آ نها اطمينان حاصل نمايند.

ج- تصادفي سازي مركزی  (Central randomization):

در اين روش توالي تصادفي در اختيار يك فرد و يا مركز خاصي قرار مي گيرد و نمونه گيري در يك يا چند مركز هم زمان انجام مي گيرد. محقق براساس ترتيب ورود شركت كنندگان به مطالعه با مركز مربوط ارتباط برقرار كرده و در مورد تخصيص تصادفي شركت كننده به گروه خاص، سؤال مي كند. روش هاي برقراري ارتباط شامل استفاده از تلفن، پيامك، فكس، ايميل و غيره مي باشد.

مرحله سوم: اجراي فرآيند تخصيص تصادفي:

يكي از مواردي كه در طراحي و گزارش كارآزمايي ها معمولاً مورد غفلت قرار مي گيرد ، مرحله اجراي فرآيند تصادفي سازي است؛ محققان بايستي در گزارش كارآزمايي هاي باليني به فرآيند اجراي تخصيص تصادفي در مطالعه اشاره كنند. مواردي همچون فردي كه توالي تصادفي را ايجاد كرده، فردي كه شركت كنندگان را از نظر معيارهاي ورود و خروج به مطالعه بررسي نموده و آن ها را در مطالعه ثبت نام نموده و فردي كه شركت كنندگان را به گرو ه ها  تخصيص داده است. آنچه كه اهميت دارد تورشي است كه مي تواند توسط آگاهي فرد ايجادكننده توالي تصادفي ايجاد شود و اين مسأله زماني رخ مي دهد كه اين فرد در مراحل ديگري همچون مرحله ثبت نام و يا تخصيص شركت كنندگان نيز دخالت داشته باشد . لذا در فرآيند تصادفي سازي بايد فرد دخيل در ايجاد برنامه تصادفي از ساير محققان مجزا باشد، تا تورش احتمالي كاهش يابد. روش هاي شبه تصادفي در تصادفي سازي  به روش هاي نادرستي اطلاق مي شود كهاحتمال پيش بيني تخصيص بعدي توسط محققان و شركت كنندگان به راحتي وجود دارد. لذا اين گونه از مطالعات در زمره كارآزمايی های نيمه تصادفي طبقه بندي مي شوند و از نظر كيفيت، تورش بالاتري نسبت به ساير روش هاي صحيح تصادفي سازي دارند. روش هايي همچون تخصيص شركت كنندگان براساس روز تولد (افراد متولد تاريخ هاي زوج گروه A و  افراد متولد تاريخ هاي فرد گروه B)، کد ملي، شماره اتاق بستري، روزهاي مراجعه، شماره پرونده، يك هفته در ميان و غيره از جمله روش هاي شبه تصادفي در نظر گرفته مي شوند.

جمع بندی:

وجود تورش انتخاب در مطالعات كارآزمايي باليني يك عامل آسيب رسان بر صحت نتايج حاصل مي باشد كه به منظور پيشگيري از آن محققان بايد كليه عوامل مداخله گري را كه مي توانند روي نتايج مطالعه تأثيرگذار باشند، پيش بيني نمايند. لذا به منظور پيشگيري ازتورش انتخاب در مطالعات كارآزمايي باليني، محققان بايستي روش هاي صحيحي را در تصادفي سازي و همچنين پنهان سازي تخصيص تصادفي به كار گيرند و آن را به درستي گزارش نمايند، چرا كه تورش انتخاب به ميزان قابل توجهي مي تواند اعتبار داخلي نتايج حاصل را تحت تأثير قرار دهد.

 

مقالات علمی جدید را از سایت شیمیدان ایرانی دنبال کنید…