بيماري سيکل سل (کم خوني داسي شکل)

بيماري سيکل سل يا کم خوني داسي شکل

بيماري سيکل سل يا کم خوني داسي شکل نوعی اختلال ژنتیکی است که در آن جهش زیر واحد هموگلوبین بتا (HBB) منجر به تولید هموگلوبین غیر عادی به شکل داسی می شود. هموگلوبین (Hb) پروتئینی است که در گلبول های قرمز وجود دارد و از چهار زیر واحد تشکیل شده است که وظیفه حمل اکسیژن در بدن را بر عهده دارند. در مبتلایان کم خوني داسي شکل همه ارگان اصلی بدن به نحوی درگیر می شوند و این بیماری با اختلالات مختلفی همراه می باشد.

پریاپیسم یکی از اختلالاتی است که ۳۰ تا ۴۵٪ از مردان مبتلا به کم خوني داسي شکل را به دلیل ایجاد خلل در عملکرد سیستم دستگاه تناسلی درگیر می کند. پریاپیسم نوعی اختلال نعوظی است که با نعوظ غیرقابل کنترل و مداوم آلت تناسلی (غیر مرتبط با تحریک جنسی و یا تمایل جنسی)، شناخته می شود. پریاپیسم به دو شکل اصلی مشاهده می شود: ۱) نوع غیر ایسکمی یا جریان زیاد و ۲) نوع ایسکمیک یا جریان کم. بیماران مبتلا به کم خوني داسي شکل پریاپیسم ایسکمیک را تجربه می کنند و عوارض قابل توجهی از قبیل فیبروز پیشرونده آلت تناسلی، نکروز سلولهای صاف و اندوتلیوم و متعاقباً اختلال نعوظ را متحمل می شوند. بطور کلی مکانیسم های مختلفی در وقوع پریاپیسم دخیل می باشند از جمله، کاهش جریان خروج از عروق آلت تناسلی، افزایش سطح آدنوزین، تشکیل لجن گلبول های قرمز در آلت تناسلی و کاهش فسفودی استراز ۵ (PDE5)  به دلیل کاهش سطح اکسید نیتریک .(NO) پریاپیسم ناشی از کم خوني داسي شکل در نتیجه کمبود NO بوجود می آید. مسیر مولکولی اصلی درگیر در فرآیند پیچیده نعوظ آلت تناسلی مرد، مسیر سیگنالینگ NO/cGMP/PDE5 است. از نظر فیزیولوژیکی، سنتز NO در بدن توسط NO synthase  (NOS) به خصوص ایزوفرمهای عصبی (nNOS) و اندوتلیالی (eNOS) آن تنظیم می شود. فسفوریلاسیون و فعال شدن متعاقب این ایزوفرمهای NOS باعث تولید NO از L-آرژنین می گردد. به دنبال جذب NO توسط سلولهای عضلانی صاف، این ترکیب به گوانیلات سیكلاز (GC) متصل شده وآن را فعال می سازد. سپس GC واکنش تبدیل گوانوزین -۵- تری فسفات به cGMP را کاتالیز کرده و فرآیند شل شدن عضلات صاف شریان کاورنوزال و نعوظ آلت را آغاز می کند. خاتمه فرآیند نعوظ آلت تناسلی نتیجه غیرفعال شدن cGMP و تبدیل آن به۵′-GMP  توسط آنزیم PDE5.می باشد. PDE5 آنزیمی متعلق به خانواده PDE است. آنزیم های ذکر شده وظیفه کاتالیز کردن واکنش غیرفعال سازی cGMP و cAMP را بر عهده دارند PDE5 .عمدتا cGMP را تجزیه می کند و به طور مشخص در عضلات صاف توبولهای کلیوی توزیع می شود. کاهش سطح NO در کم خوني داسي شکل به عنوان مکانیسم اصلی در ایجاد اختلال در این تعادل فیزیولوژیکی و در نتیجه بروز پریاپیسم شناخته می شود. کاهش در بیانPDE5، منجر به فعال سازی کنترل نشده و تجمع cGMP و نعوظ مداوم می گردد. با توجه به نقش كليدي NO در بروز پریاپيسم در بیماری کم خوني داسي شکل، بررسی و آنالیز مواد با خاصيت اهدا كنندگی NO  در درمان این اختلال منطقي به نظر مي رسد.

در مطالعه‌ای که توسط سیلوا و همکارانش انجام گرفت، خاصيت اهدا كنندگی NO ترکیب ۳-(۱و۳-دی اکسی ایزوایندولین-۲-ایل) بنزیل، سنتز شده توسط هیدروکسی اوره و هیبریداسیون مولکولی تالیدومید، مورد بررسی قرار گرفت. با وجود اینکه این مطالعه به طور گسترده مسیر NO/cGMP/PDE5 در تنظیم نعوظ آلت تناسلی و پریاپیسم ناشی از بیماری کم خوني داسي شکل را مورد بحث قرار داده است و به بررسی اثرات مفید ترکیب ۳-(۱و۳-دی اکسی ایزوایندولین-۲-ایل) بنزیل، در بهبود کاهش  NO می پردازد، مکانیسم مولکولی دقیق این ترکیب هنوز نامشخص است.

در این راستا، در سال ۲۰۱۹ مطالعه ای توسط آقای دکتر مهدی نباتی و خانم دکتر ویدا بداغی با هدف دستیابی به اطلاعات جامع در مورد مکانیسم دقیق فعل و انفعالات ساختاری این ترکیب با PDE5 با استفاده از روش های کوانتوم مکانیکال و شیمی محاسباتی انجام گرفت. علاوه بر این، رفتار فارماکوکینتیک و بیولوژیکی ترکیب بصورت جداگانه توسط سایت  SwissADMEمورد آنالیز قرار گرفت. متن کامل این مقاله را تحت عنوان Molecular Modeling of 3-(1,3-dioxoisoindolin-2-yl)benzyl nitrate and its molecular docking study with phosphodiesterase-5 (PDE5)  می توانید مطالعه کنید.