روش سنجش پایداری محصولات دارویی

آزمايش پایداری مواد موثره و محصولات دارويي

نوع پایداری	شرايطي كه بايد در طول عمر قفسه اي محصول دارويي حفظ شود
شیمیایی	ماده موثره تماميت شيميايي و قدرت و مقدار ذكر شده روي برچسب را مطابق مشخصات و محدوده هاي مشخص شده حفظ كند.
فیزیکی	خواص فيزيكي اوليه شامل : ظاهر ، يكنواختي و هموژنيسیته، حلاليت و قابليت سوسپانسيون شدن حفظ شود.
میکروبیولوژیک	استريل بودن و مقاومت در برابر رشد ميكروبي براساس الزامات تعريف شده باقي بماند ضمناً، كارايي مواد ضد ميكروبي موجود در محصول بايد در محدوده هاي تعريف شده باقي بماند

 به مجموعه ای از بررسی های انجام شده روی فرآورده دارویی اطلاق می شود که اثبات می کنند خواص کيفی محصول در طول مدت عمر قفسه ای آن در محدوده قابل قبول حفظ می شود.

مطالعات پایداری تسریع شده

به مطالعات طراحی شده به منظور افزایش سرعت تخریب شيميایی یا تغيير فيزیکی یک ماده دارویی یا محصول دارویی با استفاده از شرایط نگهداری شدید و سخت گفته می شود. آزمایش تسریع شده به عنوان قسمتی از مطالعات پایداری رسمی (مطالعات پایداری دارای پروتکل) می باشد.

مطالعات پایداری بينابينی

مطالعاتی که در شرایط دمای ۳۰ درجه سانتیگراد و رطوبت ۶۵%  انجام می گيرد و به منظور افزایشی نسبی سرعت تخریب شيميایی یا تغييرات فيزیکی مواد مؤثره یا محصولات دارویی طراحی می شوند. اصولاً مطالعات بينابينی برای مواد و محصولات دارویی طراحی می شوند که نهایتاً شرایط نگهداری آن ها در ٢۵ درجه سانتیگراد می باشد.

نوع مطالعه	شرایط نگهداری
طولانی مدت	۲۵°C ± ۲°C/60% RH ± ۵% RH يا ۳۰°C ± ۲°C/65% RH ± ۵% RH
بینابینی	۳۰°C ± ۲°C/65% RH ± ۵% RH
تسریع شده	۴۰°C ± ۲°C/75% RH ± ۵% RH

 

نقاط زمانی

نقاط زمانی برحسب ماه تعریف می شوتد و فواصلی از زمان صفر هستند که در آنها نمونه برداری از داروی بایگانی شده در شرایط پایداری انجام و آزمایشات لازم روی آنها صورت می گيرد. این نقاط زمانی در مطالعات ادواری به صورت هر ٣ ماه در سال اول، هر شش ماه، در سال دوم و سالانه از سال سوم می باشد. نقاط زمانی در مطالعات پایداری تسریع شده ماه های ۳،۲،۱ و۶ می باشد.

مطالعات پایداری مداوم

این مطالعات بعد از اخذ پروانه و ورود دارو به بازار انجام می گیرند.  این مطالعات که به پایداری واقعی نيز مشهورند به مطالعاتی گفته می شوند که در طول مدت عمر قفسه ای یک فرآورده دارویی و یک سال پس از آن در شرایط محيطی عادی آن منطقه انجام می پذیرد. در صورت حفظ خواص کيفی محصول در این مطالعات می توان در زمينه افزایش مدت عمر قفسه ای دارو قضاوت نمود. هدف از برنامه پایداری مداوم پایش محصول در طول عمر قفسه ای آن و اثبات این موضوع است که اگر محصول در شرایط ذکر شده روی برچسب نگهداری شود بر طبق مشخصات تعریف شده باقی می ماند. برنامه پایداری مداوم اصولاً بر روی محصول داروئی با بسته بندی ارائه شده به بازار انجام می شود اما پایداری محصولات بالک که برای  مدت زمانی طولانی قبل از بسته بندی و/یا جهت انتقال از سایت ساخت به سایت بسته بندی انبارداری می شوند، باید مورد بررسی قرار گیرند. علاوه بر محصولات بالک باید به محصولات بينابينی که برای مدت زمانی طولانی انبارداری می شوند نیز توجه نمود.

قوانين ایران

• مطالعات پایداری به هنگام ثبت دارو شامل مطالعات پایداری تسریع شده می باشد و در حال حاضر معاف از آزمایش پایداری طولانی مدت می باشد.
• در حال حاضر مطالعات پایداری به هنگام ثبت دارو شامل یک بچ اول آزمایشی بعد از اخذ مجوز اوليه می باشد.

پایداری رادیودارو ها

مقدمه

مفهوم پایداری در رادیوداروها متفاوت از داروهای معمول نیست. همانند صنعت داروسازی، مشکلات پایداری معمولا به سه نوع تقسیم می شوند: فیزیکی، شیمیایی و میکروبیولوژی.

• تخریب یک رادیو دارو می تواند اثرات زیر را ایجاد کند:
• تغییر رفتار بیولوژیکی (توزیع فیزیولوژیکی)؛
• افزایش عوارض جانبی (دزیمتری اندام و بدن)؛
• تغییرات در یکنواختی محتوا (کلوئید)؛
• تغییرات در جنبه های دارویی (محلول های رنگی)؛
• تشکیل ناخالصی ها (رادیو ایزوتوپ های آزاد در ترکیبات لیبل شده)؛
• تعامل با ظرف (جذب-جذب سطحی)؛
• وجود میکروارگانیسم ها (داروهای رادیواکتیو غیراستریل، اثرات پایروژنیک).

محصولات رادیو دارویی باید در طی زمان انبار و نگهداری پایدار باقی بمانند. پارامترهای مناسب باید برای ایجاد و ثبت داده های پایداری یک محصول رادیو دارویی در شرایط انبارش پیشنهاد شده مورد ارزیابی قرار گیرند. نمونه هایی از پارامترهای پایداری شامل ماهیت رادیو شیمیایی و خلوص، ظاهر و pH می باشد. جهت آنالیز پایداری روش هایی مناسب که تشخیص دهنده محصولات حاصل از تخریب و ناخالصی ها می باشند، می بایستی مورد استفاده قرار گیرند. آزمایش پایداری رادیو دارو باید در بالاترین غلظت رادیواکتیو انجام شود و حجم کل بچ در کانتینر / بسته بندی مورد نظر باید ذخیره شود. بر اساس داده های پایداری، می توان انقضاء رادیودارو را تعیین نمود.

خصوصیات خاص محصولات رادیو دارویی می تواند بر مطالعات پایداری تأثیرگذار باشد. از جمله مواردی که از اهمیت ویژه ای برخوردارند می توان موارد زیر را نام برد :

• محتوای رادیواکتیو محصول (نیمه عمر فیزیکی، ماهیت و انرژی تابش)
• استفاده از محصول پس از مدت کوتاهی پس از آماده سازی
• مقدار کم محصول فعال
• محدودیت در روش های مصرف
• استفاده در بیماران اختصاصی و محدود

در تحقیقات و توسعه دارو های جدید مطالعات پایداری معمولا در دو مرحله انجام می گیرند: ۱) در طول توسعه.  چنین مطالعاتی برای ارزیابی فرمولاسیون های مختلف و تعیین شرایط نگهداری و عمر قفسه ای محصول استفاده می شود، ۲) مطالعات پایداری ثانویه.  مطالعات پایداری روی بچ های مختلف در بسته  بندی نهایی جهت اطمینان از اینکه نتایج قابل بازیابی می باشند.

از لحاظ مدت زمان نگهداری، اولین گام مطالعات پایداری برای محصولات رادیو دارویی بسیار مهم است. دومین مورد به صورت اختصاصی به عمر مفید قفسه ای محصول می پردازد که عموما در مورد رادیوداروهای با عمر قفسه ای فیزیکی کوتاه یا متوسط در حد  چند روز یا چند هفته می باشد.

۱-پایداری فیزیکی

۱-۱-برای رادیو ایزوتوپ های غیر آلی جذب سطحی بر روی شیشه و یا رابر ها باید مورد ارزیابی قرار بگیرد. برای رادیو دارو ها با طول عمر قفسه ای چند ماهه مانند Sr-85، Fe-59، P-32، پیشنهاد شده است که ویال های شیشه ای و رابرها سیلیکونیزه شوند. اما با استفاده از شیشه های خنثی و رابر های کلرو و برومو بوتیل، کاهش اکتیویته برای سیترات فریک (Fe-59) و فسفات P-32 به کمتر از ۵ درصد در تاریخ انقضا خواهد رسید.

۱-۲- کلوئید ها و سوسپانسیون ها بطور ویژه  به تغییرات رقت و pH و به میزان کمتر دمای اتاق حساس هستند. تغییرات pH می تواند توسط  روش تولید تحت کنترل قرار بگیرد. همچنین استفاده از عوامل سوسپانسیون کننده مناسب مانند دکستران یا ژلاتین جهت افزایش ویسکوزیته فرمولاسیون توصیه می شود. با این وجود،  جلوگیری از رقیق شدن و یا تزریق بلافاصله کلوئیدی که هرچند ناچیز رقیق شده است، از اهمیت بسیاری برخوردار است.

۲-پایداری شیمیایی

۲-۱-برای بررسی این نوع پایداری، تمام روش های شیمیایی نظیر پولاروگرافی، الکتروفورز،TLC، HPLC، UV-visible، IR-spectrophotometry و غیره مفید می باشند. رفتار بیولوژیکی دارو در انسان می تواند با اندازه گیری توزیع بیولوژیکی در حیوانات محاسبه شود. با آزمون در زمان های مختلف پس از لیبل شدن، امکان سنجی پایداری in vivo وجود دارد و پروتکل های آزمون باید درصد پذیرفته شده جذب ارگان را گزارش دهند.

۲-۲-ترکیبات Tc-99m

مقالات و مطالعات بسیاری در مورد این رادیوداروهای پر مصرف در دسترس می باشد که برای هر محصول خاص می توان به آن ها مراجعه نمود. به عنوان مثال، در طول توسعه مشتقات IDA، رابطه فعالیت  و ساختار (SAR) مورد مطالعه و گزارش قرار گرفته است که نشان دهنده اهمیت این دست از مطالعات پایداری در این مرحله توسعه یک رادیودارو می باشد. بسیاری از مولکول ها به شکل کیت موجودند. یک برنامه ارزیابی پایداری قبل از بازاریابی باید تهیه شده و یک بازبینی پایداری طی بازاریابی باید انجام گیرد. این برنامه بطور ویژه برای شناخت تغییرات غیر منتظره محصول زمانی که کیت به صورت روتین تولید می شود بسیار مهم است. این آزمایش ها بر اساس آزمایش های رادیو شیمیایی محصول (توصیف شده در مشخصات آن) و توزیع بیولوژیکی است. این برنامه فقط در بچ های پذیرفته شده قابل استفاده است.

۳-ترکیبات پایدار کننده

جهت افزایش پایداری رادیو دارو ها استفاده از برخی ترکیبات پایدار کننده پیشنهاد می شود. استفاده از بنزیل الکل به عنوان نگهدارنده ضد میکروبی و بافر محلولها هم در فرمولاسیون تولید کنندگان مختلف و هم  در مونوگراف فرماکوپه، گزارش شده است.  برای کیت های تکنسیوم، اسید آسکوربیک و اسید جنتیسیک به طور کلی  جهت تثبیت و حفاظت از عامل اکسید-احیا در طول دوره نگهداری، پیشنهاد می شود. مهم است که پایداری این تثبیت کننده ها را بدانیم.

 به عنوان مثال: اسید آسکوربیک در شرایط هوازی، به اسید دهيدروآسكوربيك اكسيد شده و سپس هيدروليز و اكسيداسيون به منظور ايجاد اسيد ديكتوگولونيك و اگزاليك اسيد انجام می شود. تحت شرایط بی هوازی، اسید اسکوربیک با از دست دادن آب و هیدرولیز شدن به فورفورال و دی اکسید کربن تبدیل می شود. حداکثر پایداری اسید آسکوربیک در pH=6 است و در مورد کیت های یخ زده بدون اکسیژن (هوا)، فرم خشک و غلظت کم اسید آسکوربیک بهترین شرایط برای حفظ یکپارچگی آن است.

 

طراحی داروهای جدید توسط دانشمندان ایرانی برای درمان بیماری اوتیسم