مقایسه اثر شلاتور هایی از جنس اسیدآمینه با HYNIC

از میان تکنیک­های فراوان برای تصویربرداری آنکولوژی و بیماری­های عفونی، تکنیک­های پزشکی هسته ­ای از جمله SPECT و PET اهمیت زیادی دارند. این تکنیک­ها دارای حساسیت بالایی می باشند و بنابراین تنها مقدار کمی از مواد برای ایجاد یک تصویر مناسب لازم می باشد. اغلب مطالعات کلینیکالی از عامل­های تصویربرداری نشاندار شده با تکنسیم-۹۹m استفاده می­کنند. تحقیقات اخیر بر روی کمپلکس­های کئوردینه کوچکی تمرکز کردند که در داخل بدن بر اساس بار، اندازه و هیدروفیلیسیته توزیع می­شوند و به طور اختصاصی گیرنده خاصی را مورد هدف قرار می دهند. به منظور استفاده از این رادیو نوکلئوتیدها برای تصویر برداری به طریق روش SPECT و اتصال به پپتیدها و آنتی بادی­ها، از شلاتورهایی نظیر HYNIC, MAG3  و MAG2 و گروه­هایی از جنس اسید آمینه­ها به منظور تشکیل اتم­های دهنده N3S استفاده کردند. یکی از مزایای این شلاتورهای بر پایه پپتید، این می­باشد که در هنگام سنتز پپتید هدفمند، این شلاتورها نیز به راحتی سنتز و در یک مرحله بطور اختصاصی به آن­ها اضافه می­شوند. در مورد شلاتور HYNIC، الگوی توزیع بیولوژیکی، پایداری و لیپوفیلیسیته آن بستگی دارد به نوع کولیگاندی که در آن استفاده می شود. در اینجا ذکر مثال­هایی از پپتیدها و آنتی بادی­هایی که از طریق اضافه کردن توالی اسیدآمینه یا اسیدآمینه­های موجود در ساختار اولیه خود پپتید یا آنتی بادی بدون تغییر دومین اتصالی به گیرنده مورد هدف، نشاندار شده اند برای تاکید بر علت استفاده این گروه­ها در این مطالعه ضروری است.

پپتید های P829 و p587 از جمله مشتقات پپتید سوماتوستاتین هستند. در حالیکه در ساختاراصلی p587 از اسید آمینه های دهنده مونو تیول-تری امید به منظور اتصال به تکنسیم-۹۹m استفاده می­شود، در پپتید P829 از مونوتیول-مونو آمین-بیس آمید استفاده می­شود. این امر باعث ایجاد بار منفی در کمپلکس بعد از نشاندارسازی در پپتید p587 و دفع بیشتر آن از طریق سیستم کبدی و ایجاد بار خنثی در پپتید P829 و خروج بیشتر آن از طریق سیستم کلیوی می شود.

به منظور نشاندار سازی پپتید Octreotide با تکنسیم-۹۹m، ۳ توالی ۴ پپتیدی acetyl-Gly-Gly-Cys-Gly، acetyl-Gly-Gly-Cys-Lys و acetyl-Ser-Ser-Cys-Gly را به این پپتید اضافه کردند. توزیع بیولوژیکی این ۳ پپتید نشان داد که سرعت خروج acetyl-Gly-Gly-Cys-Gly از خون از همه سریعتر می­باشد و همچنین هیچ تجمع ویژه­ای در بافت­های غیر هدف  در هر ۳ مورد دیده نشد.

پپتید UBI که یک عامل برای تصویربرداری عفونت می­باشد در ساختار آن ۵ اسید آمینه آرژینین و یک اسید آمینه لیزین وجود دارد که به راحتی از طریق روش مستقیم با تکنسیم-۹۹m در pH های بالاتر از ۸ نشاندارسازی می شوند. اگر بخواهیم این نشاندارسازی را با زمانی که از شلاتور HYNIC استفاده می شود مقایسه کنیم، پپتید ^۹۹mTc-UBI دارای خلوص رادیوشیمیایی بالاتر، کلیرانس سریعتر از کلیه است.

مشتقات حلقوی پپتید RGD برای گیرنده α_νβ_۳ به منظور مورد هدف قرار دادن رگزایی سلول های توموری استفاده می شوند. برای نشاندار سازی این ترکیب از توالی پپتیدی (Orn)₃-CGG) که سری سیستئین-گلایسین-گلایسین آن به عنوان گروه شلات کننده تکنسیم-۹۹m می­باشد استفاده کردند و ۳ تا اسید آمینه اورنیتین آن به منظور بهبود خواص توزیع زیستی و بیولوژیکی در ساختار آن بکار می­رود. این پپتید نشاندارسازی پایدار، کلیرانس خونی سریع، دفع بیشتر از طریق سیستم کلیوی و نسبت تومور به زمینه بالاتری نسبت به دیگر عوامل شلات کننده از خود نشان داد.

برای مورد هدف قرار دادن گیرنده HER2 و تصویربرداری آن، نشاندارسازی افیبادی Z_HER2.342 با تکنسیم-۹۹m به همراه گروه­های پپتیدی مرکاپتو-گلایسین-Dسرین-گلایسین، مرکاپتو- گلایسین-سرین-گلایسین، مرکاپتو-سرین-سرین-سرین مورد مطالعه قرار دادند. برای این پپتیدها KD بین ۳۰۰-۴۰۰ پیکو مولار گزارش شد و بازده نشاندارسازی و پایداری در سرمmaSSS-Z_HER2:342  از بقیه بیشتر بود. در بررسی­های توزیع زیستی، این ساختار دارای زمان پایداری بیشتر در تومور و پایداری کمتر در دیگر اندام­ها نسبت به توالی پپتیدی دیگر بود. همچنین کمترین دفع سیستم کبدی از طریق آن مشاهده شد.

در تحقیقات دیگر به منظور پیدا کردن بهترین توالی پپتیدی برای کمپلکس شدن با تکنسیم-۹۹m مربوط به نشاندارسازی Z_HER2.342، خواص  maCGGG-Z_HER2:342را با ^۹۹mTc-CGGG-Z_HER2:342 و ^۹۹mTc-CGG-Z_HER2:342 که دارای اسید آمینه سیستئین هستند مقایسه کردند. نتایج نشان داد که توالی دارای سیستئین نسبت به مرکاپتو، ۳ برابر کاهش در حذف سیستم کبدی داشتند و همچنین سرعت خروج آن­ها از سیستم کلیوی بیشتر گزارش شد. بطور خلاصه افی­ بادی حاوی شلاتورهای سیستئینی بطور پایدارتری با تکنسیم-۹۹m کمپلکس می­دهند، به سرعت از خون حذف می­شوند و تجمع آن­ها در تومور قابل توجه می­باشد.

از میان ۴ توالی پپتیدی GGGC، GGSC، GGEC، GGKC که به افیبادی Z_HER2 برای نشاندار سازی  تکنسیم-۹۹m متصل می­شوند، بیشترین KD برای GGEC محاسبه شده است که برابر است با ۲۵۵ پیکو مولار و کمترین آن نیز برای GGGC محاسبه شده است. دو توالی  GGKCو GGEC قویترین زمان بازماندگی در سلول توموری و بیشترین تجمع در سیستم کبدی را داشتند. کمترین مقدار داخل شدن به سلول مربوط به GGGC و کمترین سطح اکتیویته در کلیه نیز مربوط به همین پپتید می باشد.

نویسنده مقاله: خانم دکتر حمیده صباح نو متخصص داروسازی هسته ای