پروتئین نوکلئولین (Nucleolin)

نوکلئولین که C23 نیز نامیده می شود فسفوپروتئین هسته ای و سیتوپلاسمی است که نقش کلیدی در فرایند های بیولوژیکی گوناگون ایفا می کند. سطوح نوکلئولین به سرعت تکثیر سلول ها ارتباط دارد به طوری که در سلول هایی که سرعت تکثیر بالایی دارند از قبیل سلول های بدخیم علاوه بر تجمع هسته ای و سیتوپلاسمی، به میزان زیادی در سطح سلول ها نیز بیان می شود. از این میان می توان به سلول های سرطانی از قبیل سلول های سرطانی پستان، پروستات، ریه، لوکمی لنفوئیدی، هپاتوسلولار کارسینوما، سلول های کارسینومای کلیه اشاره کرد. بنابراین به عنوان یک هدف مولکولی مناسب برای درمان هدفمند سرطان محسوب می شود. نوکلئولین انسانی یک پروتئین چند کاره است که نقش آن در رشد و تکثیر سلولی در گزارشات گوناگون برجسته است. جنبه های مورد مطالعه به نقش نوکلئولین در بیوژنز ریبوزوم که شامل کنترل رونویسی rDNA، پکیجینگ پیش ریبوزومی و سازماندهی کروماتین هسته اشاره دارد. علاوه بر این ها نوکلئولین به طور مستقیم یا غیر مستقیم در فرایند های دیگری مانند ساختار ماتریس هسته ای، همانند سازی DNA، رونویسی RNA، پردازش rRNA و پایداری Bcl-2، تقسیم سلولی و هسته ای شرکت و به عنوان هلیکاز نوکلئیک اسید عمل می کند. به نظر می رسد نوکلئولین برای بقا و تکثیر سلول های سرطانی حیاتی می باشد. همچنین نوکلئولین های سطح سلول به عنوان یک ناقل، انتقالات مولکول ها (ویروس ها و یا پروتئین های سلولی) را بین سطح، سیتوپلاسم و هسته انجام می دهد. این موضوع نشان می دهد که نوکلئولین سطح سلولی می تواند به عنوان رسپتور برای لیگاند های مختلف نقش ایفا کند. این حقیقت که نوکلئولین بین سطح سلول، سیتوپلاسم و هسته در سلول های سرطانی در تردد است بیان کننده این است که می تواند لیگاند ها یا داروها را به سلول ها داخل کند. در تکثیر سلول های توموری ورود نوکلئولین ها اغلب با وزیکول ها که از به داخل فرو رفتن غشای پلاسمایی ایجاد می شوند صورت می گیرد. لیگاند های باند شده به نوکلئولین، داخل وزیکول شده و در نتیجه یک فرایند وابسته به دما وارد سلول می شوند. از آنها می توان به فاکتور رشد متصل شونده به هپارین (midkine)، لاکتوفرین، اندوستاتین، ویروس HIV اشاره کرد.

نوکلئولین ها به بخش غنی از A+U در ناحیه ترجمه نشده ‘۳ از bcl-2 mRNA متصل شده و آن را از دژنره شدن محافظت می کند. این کار پایداریbcl-2 mRNA را نتیجه می دهد و سبب می شود سلول های توموری پروتئین Bcl-2 را بیش از حد تولید و از آپوپتوز جلوگیری کنند.

توانایی نوکلئولین ها برای انجام نقش های متعدد و متنوع در سلول به دومن های متعدد ساختاری در پروتئین مربوط می شود. دومن N- ترمینال آن که حاوی چندین سایت فسفوریلاسیون می باشد. همانند سازی rDNA (DNA ریبوزومی) را از طریق نامتراکم کردن کروماتین هستک تنظیم می کند. در حالیکه دومن گلوبار مرکزی دارای ۴ دومن متصل شونده به RNA می باشد که نوکلئولین به وسیله آنها و دومن اسیدی یا C- ترمینال خود که که دومن RGG یا GAR نام دارد و غنی از گلایسین، آرژنین و فنیل آلانین می باشد به RNA پر-ریبوزومی متصل و به عنوان یک عامل مونتاژ ازطریق گرد هم آوردن rRNA با فولدینگ مناسب و دیگر ترکیبات لازم برای بلوغ RNA و ساخت ریبوزوم، عمل می کند.

بعلاوه این پروتئین از طریق بخش های خاصی در دومن مرکزی و C- ترمینال به ATP و DNA های غنی از گوانین متصل می شود. بنابراین الیگونوکلئوتید های غنی از گوانین می توانند از طریق اتصال به این پروتئین اثرات ضد توموری خود را القا کنند.

عوامل جستجوگر اختصاصی نوکلئولین

Christin و همکارانش نشان دادند که نوکلئولین سطح سلول های اندوتلیال در عروق آنژیوژنیک مسئول داخل سازی یک پپتید ۳۴ اسید آمینه ای تعقیب کننده تومور (F3) است که به طور انتخابی به تومورها در موش و به طور قابل توجه به سلولهای اندوتلیال عروق در تومورها باند می شود. Drecoll با نشاندار کردن پپتید F3 ایزوتوپ آلفا دهنده Bi²¹³ را به داخل هسته سلول های توموری هدایت کردند. کاهش حجم سلول ها و افزایش در بقای موش ها از نتایج امیدوار کننده این تحقیق بود.

NL6 یک سودو پپتید که رشد تومور و آنژیوژنز را ساپرس می کند. این فعالیت هم در سلول های توموری و هم در سلول های فعال شده اندوتلیال منجر به مهار رشد تومور در سرطان پستان (MDA-MB231 زنوگرفت شده در موش نود) بدون هیچ نشانه سمیتی در بافت های نرمال می شود. در نهایت NL6 مرگ سلول توموری را در آزمایشات  invitroو invivo سبب می شود. گزارش شده که نوکلئولین های سطح سلول علاوه بر نقش مهم خود در رشد تومور در آنژیوژنز نیز مشارکت دارد. مهار موثر تکثیر سلولهای توموری و زوال آنژیوژنز با هدف قرار دادن نوکلئوپروتئین های سطح مانند نوکلئولین با NL6 و HB-19 انجام می شود. فعالیت آنتی توموری و ضد آنژیوژنز آخارین سولفات نیز به اتصال آن به فرم فسفریله شده نوکلئولین در سطح سلول های توموری نسبت داده می شود.

علی رغم گذشت زمانی کوتاه از عمر آپتامرهای غنی از گوانین، تلاش‌های زیادی برای شناسایی آپتامرهایی با قابلیت ردیابی این پروتئین صورت گرفته که در نهایت منجر به شناسایی آپتامر As1411 گردید. پایداری بسیار بالا و غیر عادی در سرم و ایمونوژن نبودن As1411، آن را به یک انتخاب بسیار مناسب تر نسبت به پپتید ها بدل کرد.

نویسنده مقاله: خانم دکتر زهره نوع پرست متخصص داروسازی هسته ای