طراحی رادیودارو به روش دو عاملی

در روش دوعاملی، یک لیگاند قابل اتصال به گیرنده به عنوان یک مولکول هدفمند استفاده می شود که در آن یک عامل کوپل شونده دو عاملی برای اتصال به تکنسیم-۹۹m و یک فاصله دهنده شیمیایی برای اتصال کووالانسی دو ترکیب، استفاده می­شود. این روش، روش پرکاربردتری برای پیشرفت رادیوداروهای هدفمند به منظور حفظ افینیتی بالا برای اتصال به گیرنده در بافت مورد هدف می­باشد. در این طراحی، مولکول­های زیستی می­توانند آنتی بادی­های مونوکلونال، پپتیدها و دیگر مولکول­های کوچک غیر پپتیدی باشند. بالا بودن افینیتی اختصاصی این ترکیبات نسبت به گیرنده مورد نظر الزامی است و در جذب و توزیع بیولوژیکی اختصاصی لیگاندهای رادیونشاندار در بافت بیمار تآثیر بالایی دارد. در ۲۰ سال گذشته تعداد بسیار زیادی از لیگاندهای دوعاملی با پایداری بالا در شرایط خارج بدن گزارش شده که اغلب آن­ها برپایه ساختار N_XS_4-X می باشند مانند N₂S₂ ها که شامل دی آمینو تیول­ها، دی آمید تیول­ها، مونوآمید مونوآمین دی تیول­ها (DADT, DADS, MAMA) و N₃S ها که شامل، تری آمید تیول­ها، مرکاپتو استیل گلایسین و یا N₄ مانند پروپیلن آمین اکسیم (PnAO) می­باشند که در شکل پایین نشان داده شده است. اگر چه این شلاتورها در تعداد زیادی از رادیوداروهای نشاندارشده با تکنسیم-۹۹m استفاده شده­اند ولی دارای یکسری محدودیت­ها می­باشند. کمپلکس­های به دست آمده از این کئوردیناسیون ممکن است لیگاند هدفمند را از طریق افزایش اندازه، طبیعت چربی دوستی وکاهش انعطاف پذیری محدود کنند که باعث تغییر در افینیتی ترکیب نشاندار شده می­شوند و جذب کبدی و دفع از سیستم کبدی را تقویت می­کنند. همچنین تعداد زیادی از این عوامل کی لیت کننده کمپلکس­های نامتقارن و به دنبال آن یک یا تعداد بیشتر ایزومر که اغلب جداسازی آن ها مشکل است تولید می کنند که هر کدام رفتار متفاوتی در شرایط درون بدن ایجاد می­کنند.

تعدادی از این شلاتورها مخصوصا بیس آمین-اکسیم ها دارای محدودیت پایداری هم در شرایط خارج بدن و هم درون بدن هستند و گاهی اوقات شرایط سخت واکنش مانند دمای بالا و زمان واکنش طولانی برای تشکیل کمپلکس با اکتیویته ویژه بالا و کارایی نشاندارسازی بالا لازم است.  

به منظور اصلاح باندینگ اختصاصی و خواص فارماکوکینتیک مولکول­های زیستی رادیو نشاندارشده از فاصله دهنده­ های متفاوت می­توان استفاده کرد که می­توانند شلاتور رادیو نوکلئید را به اندازه کافی از مولکول زیستی دور نگه دارند تا هرگونه تداخل ممکن را با موتیف اتصال شونده به گیرنده به حداقل برسانند. انتخاب فاصله دهنده­ ها به آنچه که ما از خواص فارماکوکینتیک رادیودارو می خواهیم بستگی دارد. فاصله دهنده­ها می توانند از یک زنجیره هیدروکربنی ساده به منظور افزایش چربی دوستی تا ردیفی از پلی آمینواسیدها به منظور افزایش هیدروفیلیسیته در جهت سهولت کلیرانس کلیوی تغییر کنند، همانطورکه با زنجیره بلندی از پلی اتیلن گلیکول، کلیرانس از طریق هپاتوسیت­ها کاهش می­یابد. شرایط برای یک شلاتور دوعاملی عبارتست از پایداری تعیین شده یک حدواسط یا حالت اکسیداسیون کمتر برای تکنسیم-۹۹m به منظور کاهش واکنش­های کاهشی شرکت کننده در کمپلکس تکنسیم-۹۹m، تشکیل یک کمپلکس با تعداد ایزومرهای ممکن، سهولت اتصال به مولکول زیستی و کارایی بالای نشاندارسازی. اتصال لیگاند دو عاملی به مولکول زیستی در این کمپلکس­ها از طریق گروه­های اتصال دهنده فعال انجام می شود. این گروه­های فعال می توانند به صورت ذاتی در درون پپتیدها (به عنوان مثال گروه آمین اسیدآمینه لیزین، گروه فنول اسیدآمینه تیروزین، گروه تیول اسیدآمینه سیستئین و یا گروه کربوکسیلات اسیدآمینه اسیدگلوتامیک یا آسپارتیک) باشند و یا اینکه به صورت شیمیایی به پپتید اضافه شوند. تشکیل کمپلکس لیگاند دوعاملی با فلز تکنسیم-۹۹m از طریق گروه­های فعال N-هیدروکسی سوکسینیمید استرها، ایزوتیوسیانات و یا مالئیمیدها انجام می شود. NHS-استرها می­توانند به آمین لیزین یا آمین گروه فاصله دهنده از طریق پیوند آمیدی که در شرایط فیزیولوژیکی پایدار هستند متصل شوند. بر همین اساس، این گروه­ها به طور گسترده استفاده می شوند و از گروه­های اتصال قوی به شمار می آیند. ایزوتیوسیانات­ها نیز از گروه­های فعال آمینی هستند که می­توانند با گروه آمین نوع اول در اسیدهای آمینه پیوند تیواوره تشکیل دهند. مالئیمیدها یک گروه فعال هستند که بطور انتخابی با گروه فعال تیول اسید آمینه­ها برای تشکیل پیوند تیو اتر، واکنش می دهند.

نویسنده مقاله: خانم دکتر حمیده صباح نو متخصص داروسازی هسته ای