گیرنده فاکتور رشد اپیدرمال انسانی نوع ۲ ( HER2)

رشد گیرنده فاکتور رشد اپیدرمال انسانی نوع ۲ ( HER2) در تشخیص و درمان سرطان

گیرنده فاکتور رشد اپیدرمال انسانی نوع ۲ (HER2)، شناخته شده به صورت­های ErbB2، c-erbB2 و یا HER2/neu، یک پروتئین با وزن ۱۸۵ کیلودالتون است که دارای یک دومین تیروزین کینازی داخل سلولی  و دومین خارج سلولی دارای قابلیت اتصال به لیگاند می­باشد. در انسان خانواده HER شامل چهار عضو از نظر ساختاری می­باشد: HER1 (ErbB1 or EGFR)، HER2 (ErbB2)، HER3 (ErbB3) و HER4 (ErbB4). اگرچه گیرنده نوع ۲ تنها گیرنده­ای می­باشد که لیگاند مشخص شده ندارد، لیگاندهای ترجیحی دیگری برای آن وجود دارند که هترودیمریزاسیون با دیگر اعضای HER انجام می­دهند. گیرنده نوع ۲ وارد واکنش­های هترودیمریزاسیون می­شود و بر اساس آن تعداد زیادی از مسیرهای سیگنالینگ فعال می­شود. HER2 نقش مهمی را در رشد سلولی، زنده ماندن و ایجاد تفاوت در روش­های پیچیده بازی می­کند. اصلی ترین مسیرهای سیگنالینگی که این گیرنده نوع ۲ هدایت می­کند عبارتند از: مسیر پروتئین کیناز فعال شده با میگتوژن (MAPK) و مسیر کیناز فسفاتیدیل اینوزیتول-۳٫ به صورت یک ژن کلیدی برای زنده ماندن سلول، تقویت ژن HER2 و بیان بالای پروتئین منجر به دگرگونی های بزرگ در داخل سلول می­شود. این بطور مستقیم با نتیجه کلینیکی ضعیف در سرطان های سینه، رحم، پروستات و …… در ارتباط است. پیشرفت موفقیت آمیز تراستوزومب (هرسپتین) به عنوان یک آنتی بادی آنتی HER2، اثر بسیار خوبی برروی درمان سرطان سینه داشته است. از آن پس یکسری تغییرات در آنتی بادی­ها و بازدارنده­های مولکولی کوچک مربوط به این گیرنده نوع ۲ در تحقیقات کلینیکی مورد بررسی قرار گرفت. هم گیرنده نوع ۲ و هم مسیرهای سیگنالینگ این گیرنده بطور گسترده به عنوان یک هدف برای درمان سرطان مورد بررسی قرار گرفته است. هردو جریان بالا و جریان پایین سیگنالینگ این گیرنده، هدف­های ارزشمندی برای مسدود کردن سیگنال و بازداری از رشد سلول­های سرطانی می­باشند.

ساختار گیرنده HER2 و مسیرهای سیگنالینگ

این گیرنده از نوع گلیکوپروتئین گذرنده از غشاء نوع یک می باشد که از سه ناحیه مجزا تشکیل شده است: دومین خارج سلولی با انتهای N، دومین گذرنده از غشاء با ساختار آلفا هلیکس تنها و یک دومین تیروزین کینازی داخل سلولی. دومین خارج سلولی دارای ۴ تا ساب دومین می باشد. ساب دومین ۱و۳ می­توانند یک محل اتصال برای لیگاندهای مخصوص این گیرنده تشکیل دهند. ساب دومین ۲و۴ که غنی از سیستئین می­باشند به منظور هترو و همودیمریزاسیون بکار می­روند. ساب دومین ۲ که دارای یک بازوی دیمریزاسیون می باشد، هدف اصلی آنتی بادی پرتوزومب هست که به عنوان بازدارنده دیمریزاسیون، به این بازو اتصال پیدا می­کند و از دیمریزاسیون گیرنده HER2 با دیگر خانواده HER جلوگیری می­کند و در نهایت باعث مسدود شدن مسیرهای سیگنالینگ می­شود. ساب دومین ۴ به دومین گذرنده از غشاء نزدیک است که به عنوان محل اصلی برای اتصال آنتی بادی تراستوزومب می باشد.

بعد از دیمریزاسیون، HER2 می­تواند از سه طریق مختلف باعث سیگنالینگ شود: PI3K، MAPK و فسفولیپاز C. روش دیمریزاسیون بطور معناداری برروی مسیرهای سیگنالینگ جریان پایین اثر می­گذارد. ترکیبات دیمری مختلف آبشاری از مسیرهای سیگنالینگ متفاوت داخل سلولی تولید می­کنند. به عنوان مثال، القای فعالیت کیناز لیپیدی PI3K از طریق هترودیمریزاسیون گیرنده­های HER2/HER3 اتفاق می­افتد. این امکان نیز وجود دارد که تیروزین فسفریلازیون HER3 بطور مستقیم به PI3K کوپل می­شود از آنجا که HER3 دارای تعداد زیادی از دومین های اتصال می­باشد که می­توانند با زیر واحد P85 از PI3K برهم کنش کنند. متفاوت از مسیر PI3K، همه دیمریزاسیونی که HER2 در آن درگیر می باشد، می­تواند مسیر MAPK را فعال کند. PI3K و MAPK، مسیرهای سیگنالینگ کلیدی هستند که باعث رشد و نمو سلولی و جلوگیری از آپوپتوز می شوند.

 

نویسنده مقاله: خانم دکتر حمیده صباح نو متخصص داروسازی هسته ای