لیگاندهای هدفمند گیرنده HER2

آنتی بادی­ها و قطعات کوچکترآن­ها

یکی ازگسترده ترین سیستم­های انتقال دهنده دارو به این گیرنده، آنتی بادی­های متصل شونده به ترکیبات نانو و ایمینولیپوزوم­ها می­باشند. برای تشخیص سرطان­هایی که این گیرنده در سطح آن ها بیان می­شود، از سیستم­های نانویی که سطح آن­ها با آنتی بادی­های ضد این گیرنده و مشتقات آن­ها (Fab یا ScFv) پوشانده شدند استفاده کردند. سیستم­های نانو نیز می­توانند برای انتقال داروهای مولکولی کوچک همانند داروهای اسید نوکلئیک استفاده شوند. انتقال هدفمند نوکلئیک اسیدها به سلول­های توموری دارای بیان بالا این گیرنده از طریق اتصال مشتقات Fab به کمپلکس لیپوزوم/DNA بررسی شده است.

تراستوزومب اگرچه به عنوان یک عامل هدفمند موفق در درمان سرطان استفاده می­شود، اما ثابت شده است کارایی درمانی آن به صورت یک عامل تنها، محدود است. تراستوزومب تنها زمانی سودمند می­باشد که سطح بیان گیرنده HER2 در بیماران +۳ باشد. به این منظور، اتصال داروهای شیمیایی با این آنتی بادی پیشرفت داده شد برای برطرف کردن این مشکل سودمند است. برای مثال یک آنالوگ جدید ویتامین د با عنوان D5 به عنوان عامل کاهنده رشد و متاستازی سلول­های توموری متفاوت هم در شرایط درون بدن و هم خارج بدن مطرح شد. اتصال این ویتامین با تراستوزومب اثر بازداری رشد سلول­های دارای بیان گیرنده  HER2 را در شرایط درون بدن تقویت کرد. در ضمن، محدودیت­هایی برای این روش وجود دارد که از آن جمله می­توان به موارد زیر اشاره کرد: محدودیت ساختن دوباره این اتصالات شیمیایی به خاطر این حقیقت که انواع محل­های مختلف برای اتصال در یک مولکول آنتی بادی واحد وجود دارد، آنتی بادی­های اصلاح شده از نظر شیمیایی تمایل بیشتری به تجمع نشان دادند مخصوصا زمانی که از چند دارو برای اتصال به آنتی بادی استفاده شود.

اتصال پروتئین­ها به آنتی بادی­ها از دیگر روش­های اصلاح می­باشد که امتیاز آن نسبت به اتصال داروهای شیمیایی این است که پروتئین ضد تومور و لیگاند مورد هدف  بطور مستقیم به صورت یک ترکیب واحد سنتز می­شوند که از مراحل مختلف سنتز ترکیبات شیمیایی اجتناب می­کند. یانگ و همکارانش یک ترکیب ScFv ضد این گیرنده با گرانزیم B سنتز کردند که به عنوان یک پروتئاز سرین گرانولی و توسط سلول­های کشنده طبیعی و لمفوسیت­های T تولید شده ­اند. همچنین اتصال آنتی بادی و یا مشتقاتش به پروتئین دارای بار مثبت مثل پروتامین و هیستیدین به منظور تشکیل کمپلکس با بار منفی اسیدهای نوکلئیک نیز در سال های اخیر مورد بررسی قرار گرفته است.

افی بادی ها

مولکول های افی بادی کوچک، پایدار، دارای دومین z 58 آمینو اسیدی مشتق شده از دومین اتصالی IgG به پروتئین  A هستند. قسمت اتصال یک افی بادی از ۱۳ آمینواسید تشکیل شده است که می تواند بطور تصادفی به هدف­های متفاوت متصل شود. در مقابل آنتی بادی مونوکلونال، افی بادی­ها دارای امتیازاتی هستند. اول از همه بخاطر اندازه کوچک آن ها که توانایی نفوذ آن­ها را به سلول ضمانت می کند. دوم اینکه گروه­های انتهایی قابل اتصال به گروه­های شیمیایی به اندازه کافی از محل اتصال به گیرنده دور هستند. این امتیازات، افی بادی­ها را به عنوان یک وسیله ارزشمند برای انتقال داروها و تصویربرداری تومور مطرح می کند.

ویکمن و همکارانش برای اولین بار یک افی بادی ( His₆-Z_HER2-neu:4) را که بطور اختصاصی به دومین خارجی HER2 متصل می­شود با یک افینیتی ۵۰ نانو مولار شناسایی کردند. از آن پس مطالعات گسترده­ای درباره افی بادی­های ضد این گیرنده به عنوان ابزار تصویربرداری بعد از اتصال به یک رادیوایزوتوپ، انجام شد. آنتی بادی­های قدیمی که به مولکول های تصویربرداری متصل می شدند، زمان توزیع بیولوژیکی طولانی، توانایی ضعیف در نفوذ به سلول­ها و کلیرانس خونی پایین داشتند. همچنین عامل­های تصویربرداری بهبودیافته همانند ScFv به اندازه کافی کوچک نبودند تا توزیع، نفوذ و کلیرانس خونی را سرعت ببخشند. در مقابل، افینیتی بالا و اندازه کوچک افی بادی­های ضد این گیرنده در کلیرانس سریع از پلاسما و نسبت بالای تومور به زمینه مطلوب بودند. اورلووا و همکارانش شلاتور تترا آزاسیکلودودکان تترا استیک اسید (DOTA) را با ایندیوم-۱۱۱ نشاندار سازی کردند و سپس به افی بادی ضد HER2 با عنوان Z_{HER2:342-pep2} متصل کردند. این ترکیب برای تومورهایی با HER2 مثبت اختصاصی بود و نسبت بالای تومور به خون ( ۷٫۵) را به خوبی نشان داد که باعث ایجاد یک تصویر با وضوح بالا بعد از یک ساعت از زمان تزریق شد. درمان با تراستوزومب، با تصویربرداری تومور مداخله نکرد در حالیکه تخریب گیرنده HER2، تصویربرداری تومور را مبهم کرد. همچنین اتصال دو افی بادی شناخته شده نیز می تواند تمایل به اتصال را افزایش دهد.

بخاطر چرخش پلاسمایی کوتاه و کلیرانس سریع خونی، افی بادی­ها برای تصویربرداری تومور مناسب هستند ولی برای اتصال به داروها و رادیودرمانی مناسب نیستند. بنابراین، افزایش زمان زنده ماندن افی بادی­ها برای درمان هدفمند نیاز است. تکنولوژی اتصال به آلبومین، نیمه عمر پلاسمایی افی بادی را افزایش داده است. اتصال افی بادی به دومین اتصال آلبومین (ABD)، افزایش نیمه عمر افی بادی را در موش نشان داده است. کارترن و انگفلت با شلاتورهایی با پایه پپتید در انتهای N مولکول­های سنتزی افی بادی که با تکنسیم-۹۹m نشاندار شده بود، نشان دادند که فقط تغییرات کوچک در پلی پپتیدها می­تواند منجر به تغییرات قابل توجه توزیع بیولوژیکی مولکول­های افی بادی شود. بوسیله جایگزینی تنها سه اسید آمینه هیدروفوب در ساختار شلاتورهای بر پایه پپتید، مسیر دفعی از سیستم کبدی به سیستم کلیوی هدایت شد و پایداری کی لیت تکنسیم-۹۹m نیز افزایش پیدا کرد.

پپتیدها

در مقایسه با آنتی بادی­ها، ScFv ها و افی بادی­ها، پپتیدها به عنوان عامل­های هدفمند مناسب تری مشخص شدند که به دلیل وزن مولکولی پایین آن­ها، نفوذ عالی آن­ها به بافت یا سلول، سهولت سنتز و انعطاف پذیری در اتصالات شیمیایی بود. تلاش­های زیادی برای سنتز پپتیدهایی که افینیتی به گیرنده HER2 دارند، انجام شده است. مورالی و همکارانشان یک پپتید ضد این گیرنده با وزن ۵/۱کیلو دالتون (AHNP) طراحی کردند که بطور اختصاصی به گیرنده HER2 متصل می شود با قدرت مشابه با تمام طول آنتی بادی تراستوزومب. از آن پس، این پپتید به عنوان یک عامل هدفمند به منظور انتقال اختصاصی عوامل درمانی به سلول های سرطانی HER2 مثبت استفاده شد. برای مثال پپتید نفوذ کننده به سلول (CPP) در عبور از غشای سلولی و انتقال انواع مختلف ترکیبات به داخل سلول بسیار کاربردی است ولی در اختصاصی بودن محدودیت دارد و از این­رو نمی­توان از آن در کارهای درمانی استفاده کرد. بوسیله اتصال CPP به AHNP، یک عامل انتقال دهنده جدید به منظور مورد هدف قرار دادن سلول های HER2 مثبت هم در شرایط خارج بدن و هم داخل بدن ایجاد شد. همچنین پپتید AHNP به طور مستقیم به یک پپتید ایجادکننده آپوپتوز از طریق سمیت در میتوکندری (PAP) متصل شد و به صورت یک پپتید دوعاملی برای مورد هدف قرار دادن سلول­های توموری HER2 مثبت استفاده شد که مانع از رشد این سلول­های توموری می­شود.

اخیرا روش سیلیکو برای طراحی پپتیدهای ضد گیرنده HER2 بطور مستقیم از طریق آنالیز ساختار سه بعدی کمپلکس آنتی بادی-HER2 بکاررفته است. یک پپتید کوچک HRAP با استفاده از روش طراحی دارو براساس ساختار به کمک کامپیوتر شناسایی شد. این پپتید از رشد این سلول­های سرطانی بدون القای آپوپتوز بازداری می­کند. این پپتید می تواند به عنوان یکی دیگر از انتقال دهنده های هدفمند دارو به سلول های توموری HER2 مثبت باشد.

 

نویسنده مقاله: خانم دکتر حمیده صباح نو متخصص داروسازی هسته ای