شیمی کلیک؛ حلقه زایی آزید-آلکین

شیمی کلیک عبارتی است که برای نخستین بار توسط کی بی شارپلس در سال ۲۰۰۱ برای واکنشهای با راندمان بالا اختصاص داده شد. محصولات این نوع از واکنشها بدون نیاز به کروماتوگرافی خالص سازی گشته و استرئوویژه هستند. محصولات جانبی به آسانی از واکنش قابلیت حذف شدن را دارند. این نوع از واکنشها در حوزه دارو، مواد و صنایع دیگری که نیاز شدیدی به گستره وسیعی از ترکیبات را دارند، کاربردهای زیادی دارد. انواع مختلفی از واکنشهای کلیک تا به امروز معرفی گردیده اند که از آن جمله میتوان به واکنشهای مطلوب ترمودینامیکی که یک محصول خاص را تولید میکند مثل واکنشهای نوکلئوفیلی باز شدن حلقه های اپوکسیدها و آزیریدینها، واکنشهای کربونیلی غیر آلدولی مثل تشکیل هیدرازونها و هتروسیکلها، افزایش به پیوندهای چندگانه کربن-کربن مثل افزایش اکسیداسیونی اپوکسیدها و افزایشهای مایکل و واکنشهای حلقه افزایی اشاره کرد.

برای مثال، حلقه افزایی آزید-آلکین نشان داد که خیلی از نارساییهای واکنشهای قبلی را جبران کرد. بسیاری از آلکینهای تک استخلافه و آزیدهای آلی به صورت تجاری در دسترس هستند، و بسیاری دیگر از این ترکیبات با گروههای عاملی مختلفی به آسانی قابلیت سنتز شدن را دارند، و واکنشهای حلقه زایی آنها ترکیبات ۳،۲،۱-تریازولها را نتیجه میدهد.

متاسفانه، واکنش حلقه زایی ۳،۱-دوقطبی هیزگن (Huisgen) آلکینها به آزیدها نیاز به دماهای بالایی داشته و اغلب در صورت استفاده از آلکینهای نامتقارن، مخلوطی از از دو نوع ایزومر را میدهد. به همین خاطر، حلقه زایی ۳،۱-دوقطبی کلاسیک به عنوان یک واکنش کلیک قرار نمیگیرد. همین واکنش تحت کاتالیز مس از یک مکانیسم متفاوتی تحت شرایط آبی و در دماهای پایین پیش میرود. بعلاوه، این واکنش فقط یک محصول ایزومری خاص ۴،۱-دی استخلافه را میدهد. همچنین، همین واکنش تحت شرایط کاتالیزوری روتنیوم محصول ایزومری دیگر را از طریق تشکیل تری آزولهای ۵،۱-دی استخلافه را تولید میکند. بنابراین، شرایط کاتالیزی تعریف واکنش کلیک را تکمیل میکند و واکنش حلقه زایی آزید-آلکین را در دسته واکنشهای کلیک جای میدهد.

مکانیسم حلقه زایی ۳،۱-دوقطبی  آزید-آلکین هیزگن

مکانیسم این واکنش در مقاله حلقه زایی ۳،۱-دوقطبی به طور کامل توضیح داده شده است. این واکنش به شدت گرمازا بوده، اما سد فعالسازی بالای واکنش مسئول سرعت پایین واکنش میباشد حتی در دماهای بسیار بالا. دلیل علمی دیگر تشکیل ایزومرهای فضایی متفاوت، دو نوع برهمکنش متفاوت HOMO-LUMO با ترمهای انرژی بسیار نزدیک به هم میباشد. بنابراین واکنش گرمایی تقریبا مخلوط با نسبت ۱:۱ ایزومرهای فضایی ۴،۱-دو استخلافی و ۵،۱-دو استخلافی را تولید میکند.

مکانیسم واکنش حلقه زایی آزید-آلکین کاتالیز شده توسط مس (CuAAC)

یکی از بهترین واکنشهای کلیک تا به امروز، حلفه زایی آزید-آلکین کاتالیز شده توسط مس هست که نسبت به واکنش حلقه زایی ۳،۱-دوقطبی کاتالیز نشده سرعت یک میلیون برابری دارد. این واکنش در دماهای متفاوت و در گستره pH بالای ۴-۱۲ و همینطور با گروههای عاملی مختلف موفق نشان داده است. محصولات خالص به آسانی توسط فیلتراسیون یا استخراج بدون نیاز به کروماتوگرافی و ری کریستالیزاسیون میتواند جداسازی شود.

کاتالیزور فعال مس (I) از نمکهای مس (I) یا نمکهای مس (II) با استفاده از سدیم آسکوربات به عنوان عامل کاهنده تولید میشود. همچنین اضافه کردن مقدار بیشتری از سدیم آسکوربات از تشکیل محصولات هموکوپلینگ اکسایشی جلوگیری میکند. تسهیم نامتناسب نمک مس (II) در حضور سیم مس میتواند تولید کاتالیزور مس (I) فعال نماید.

محاسبات DFT نشان داده است که کئوردیناسیون مس (I) به آلکین در حلال استونیریل گرماگیر بوده ولی در حضور آب گرمازا میباشد که این خود نشان دهنده دلیل سرعت بالای واکنش در حضور آب میباشد. با این وجود، کئوردیناسیون مس به استیلن باعث بالا رفتن سرعت واکنش حلقه زایی ۳،۱-دوقطبی نمیشود.

مکانیسم واکنش حلقه زایی آزید-آلکین کاتالیز شده توسط روتنیوم (RuAAC)

کمپلکسهای پنتامتیل سیکلوپنتادی انیل روتنیوم کلراید Cp*RuCl قادر به کاتالیز حلقه افزایی آزیدها به انتهای آلکینها به صورت فضاویژه هستند که نهایتا تولید ۳،۲،۱-تری آزواهای ۵،۱-دی استخلافه میکند. بعلاوه، برخلاف واکنش CuAAC، واکنش RuAAC توانایی استفاده در آلکینهای درونی را دارد که تولید ۳،۲،۱- تری آزولهای پر استخلافه را میکند.

حلقه افزایی آزید-آلکین کاتالیز شده توسط روتنیوم (RuAAC) از طریق کوپلینگ اکسایشی آزید و آلکین اتفاق می افتد که یک روتن سایکل شش عضوی میدهد، که نخستین باند جدید کربن-نیتروژن بین کربن با الکترونگاتیوتیه بالای آلکین و نیتروژن الکتروفیل انتهایی آزید تشکیل میشود. این مرحله با با حذف کاهشی ادامه می یابد که محصول تری آزول تولید میشود. محاسبات شیمیایی DFT مکانیسم پیشنهادی را ساپورت میکند و مرحله حذف کاهشی را مرحله تعیین کننده سرعت واکنش معرفی میکند.