طراحی داروهای جدید برای درمان اوتیسم

طراحی داروهای جدید برای درمان اوتیسم

اختلال طیف اوتیسم، طیف گسترده ای از اختلالات عصبی پیچیده می باشد و عمدتا از طریق مشاهده مجموعه ای از رفتارهای غیر معمول مانند اختلال در رفتار اجتماعی، ارتباطات، تفکر، علایق، فعالیت ها، مهارت های شناختی و همچنین رفتارهای محدود و تکرارشونده تشخیص داده می شود. اوتیسم یک بیماری هتروژن است که معمولا با اختلالات دیگری همراه می باشد. اینگونه بیماری های همراه در دو دسته اختلالات پزشکی و روانپزشکی دسته بندی می گردند. بیماری های همراه پزشکی شامل اختلالات دستگاه گوارش، التهاب عصبی، اختلالات سیستم ایمنی، کمبود ویتامین، اختلالات خواب و صرع و بیماری های همراه روانپزشکی شامل اختلال کم‌توجهی – بیش‌فعالی (ADHD)، اضطراب اجتماعی، افسردگی، اختلال خلق دو قطبی و معلولیت ذهنی می شوند. خطر مرگ و میر زودرس در بیماران مبتلا به اختلال طیف اوتیسم در مقایسه با جمعیت عمومی به طرز قابل توجهی بالاتر است. علاوه بر این، این بیماری بار مالی بالایی را به خانواده ها، جامعه و سیستم بهداشت تحمیل می کند. مداخلات و درمان های متعددی جهت مدیریت ASD در نظر گرفته شده است، که اکثر آنها بر کنترل بیماری های همراه و و افزایش کیفیت زندگی بیمار تمرکز دارند. تاکنون مکانیسم دقیقی برای توضیح چگونگی بیماری‌زایی اوتیسم  پیشنهاد نشده است و دانشمندان هر دو عامل ژنتیکی و غیر ژنتیکی را در این فرآیند دخیل می دانند. آنالیزهای ژنتیکی در سال های اخیر از شواهد مهمی در ارتباط با نقش کانال های پتاسیم در ایجاد این بیماری پرده برداشته است. کانال های ولتاژی پتاسیم نوع Kv4.2 A  توسط ژن  KCND2 کدگذاری می شوند و در بسیاری از موارد اوتیسم جهش در این ژن مشاهده شده است. علاوه بر این، mRNA Kv4.2 به پروتئین FMRP یا تنظیم کننده عملکردی سیناپسی FMR1 متصل می شود. FMRP پروتئینی است که به صدها mRNA متصل شده و فرآیند ترجمه آنها در نورون های پس سیناپسی را تنظیم می نماید. از بین رفتن FMRP به دنبال جهش در ژن FMR1، منجر به سندرم X شکننده (FXS) می شود  که اصلی ترین علت ژنتیکی اوتیسم در حدود ۵ درصد از بیماران اوتیسم می باشد. بنابراین، القاء بیان کانال Kv4.2 می تواند نقش مهمی در بروز بیماری اوتیسم داشته باشد. در این راستا، می توان این فرض را مطرح کرد که استفاده از مسدود کننده های کانال پتاسیم به خصوص زیر واحد Kv4.2 می تواند در مدیریت اوتیسم موثر واقع شود. زونیساماید دارویی است که معمولا در درمان صرع و مدیریت هر دو نوع تشنج کانونی و عمومی استفاده می شود. اخیرا استفاده از این دارو در مدیریت سایر اختلالات عصبی مانند پارکینسون نیز ارزیابی شده است.  زونیساماید اثرات خود را از طریق چندین مسیر اعمال می کند. مهمترین مکانیسم عملکرد زونیساماید انسداد کانال های ولتاژی سدیم و کانال های کلسیمی نوع T می باشد. علاوه بر این، این دارو به طور مؤثر کانال های پتاسیمی نوع A را در سلول های هیپوکامپ مسدود می نماید.

در این راستا، در سال ۲۰۱۹ مطالعه ای توسط آقای دکتر مهدی نباتی و خانم دکتر ویدا بداغی با هدف طراحی آنالوگی از زونیساماید با بهترین فعل و انفعالات ساختاری با کانال پتاسیمی Kv4.2  انجام گرفت. برای این منظور، گروههای عاملی مختلف در ساختار ترکیب جایگزین شده و با استفاده از روش های کوانتوم مکانیکال و شیمی محاسباتی، کارایی و تمایل ترکیبات نسبت به Kv4.2 مورد بررسی قرار گرفته است. علاوه بر این، رفتار فارماکوکینتیک و بیولوژیکی هر ترکیب بصورت جداگانه توسط سایتهای SwissADME و FAFdrugs آنالیز شده است.

بر اساس نتایج مولکولی و خصوصیات فیزیکوشیمیایی، ترکیبات P3TZ ، H2P3TZ ، M2P3TZ ، H4P3TZ و M4P3TZ به عنوان داروهای جدید در درمان بیماری اوتیسم پیشنهاد شده اند.

متن کامل این مقاله را تحت عنوان Design of Novel Drugs (P3TZ, H2P3TZ, M2P3TZ, H4P3TZ and M4P3TZ) Based on Zonisamide for Autism Treatment by Binding to Potassium Voltage-gated Channel Subfamily D Member 2 (Kv4.2)  می توانید مطالعه کنید.