نقش کامپیوترها در کشف و طراحی داروهای نوین

نقش کامپیوترها در کشف و طراحی داروهای نوین

بدون شک یکی از مهمترین و تأثیرگذارترین اختراعات بشر کامپیوتر است. این وسیله آنقدر در زندگی انسان نقش مهمی دارد که نمی توانیم آن را انکار کنیم. در سالهای اخیر، کامپیوتر تحول عظیمی در زمینه های متفاوت مانند پزشکی، هنری، تحصیلی، ارتباطات، جغرافیا و … به وجود آورده است. بی دلیل نیست که بیل گیتس، رئیس و بنیانگذار شرکت مایکروسافت در کتابش مینویسد: نقش کامپیوتر در زندگی بشر شگفت انگیز است.

علم شیمی نیز مانند سایر علوم از مزایای کامپیوتر برخوردار شده است. شیمی به واسطه کامپیوتر و نرم افزارهای شبیه سازی در دو دهه اخیر توانسته در زمینه شیمی محاسباتی پیشرفت قابل ملاحظه ای داشته باشد. این همزیستی مسالمت آمیز کامپیوتر و شیمی محاسباتی پاسخگوی خوبی برای بسیاری از مشکلات در حوزه های مختلف صنعت بوده است.

شیمی محاسباتی شاخه ای از دانش شیمی است که از فرمولهای ریاضی و مفاهیم فیزیکی برای توجیه و تفسیر پدیده های شیمی در جهت حل مسائل زیستی و صنعتی استفاده میکند. شیمی محاسباتی از طریق روشهای متفاوتی انجام می‌پذیرد. یکی از روشهای بسیار مهم، مدلسازی یک سیستم مولکولی قبل از سنتز آن مولکول در آزمایشگاه می‌باشد. اگر چه مدلهای محاسباتی ممکن است که کامل نباشند، ولی با این وجود آنها اغلب برای ۹۰ درصد ترکیبات شیمیایی ممکن جوابگو هستند. اطلاعات به دست آمده از این مدلهای محاسباتی با ارزش هستند، زیرا سنتز یک ماده‌ی جدید نیازمند ماهها کار در آزمایشگاه و مواد اولیه جدید هست و در کنار محصول اصلی، محصولات سمی جانبی نیز تولید می‌شود. مزیت دوم استفاده از شیمی محاسباتی، درک کامل مسأله می‌باشد. تعدادی از خواص مولکولی هست که دستیابی به آنها با روشهای محاسباتی نسبت به روشهای عملی آسانتر می‌باشد. همچنین یک سری اطلاعاتی راجع به پیوندهای مولکولی هست که تنها با روشهای محاسباتی قابل حصول هستند و هیچ روش تجربی برای رسیدن به این اطلاعات وجود ندارد. بنابراین، امروزه شیمیدانهای تجربی زیادی با استفاده از روشهای مدلسازی محاسباتی، امکان وجودی ترکیبات مد نظرشان را قبل از اقدام به سنتز در آزمایشگاه مورد بررسی قرار می‌دهند. استفاده از نرم افزارهای کامپیوتری موجب آسانتر شدن شیمی محاسباتی از طریق حل معادلات بسیار پیچیده شده است. هر چقدر که استفاده از شیمی محاسباتی آسانتر می‌شود، شیمیدانهای محاسباتی حرفه‌ای بیشتر به مسائل مدلسازی سخت توجه می‌کنند.

به طور کلی، امروزه تمامی روشهای شیمی محاسباتی برای مدلسازی مولکولی و حل مسائل شیمیایی از طریق کامپیوتر انجام می‌شوند. مسائلی که به روشهای محاسباتی توانایی بررسی شدن را دارند، به طور خلاصه در ادامه توضیح داده می‌شوند:

• ساختار مولکولی: حالتهایی که مولکولها می‌توانند داشته باشند که شامل بررسی طول پیوندها، زاویه‌ها و دی‌هدرالها میشود.
• انرژی مولکولها و حد واسطها: این بررسی نشان می‌دهد که کدام ایزومر در یک تعادل شیمیایی مناسبتر است، و اینکه یک واکنش چگونه پیش می‌رود (از انرژی مربوط به واکنشگرها و حالتهای گذار).
• واکنش‌پذیری شیمیایی: برای مثال دانستن محل انباشتگی الکترونها (محلهای نوکلئوفیلی) و محلهایی که الکترون به آنها مهاجرت می‌کند (محلهای الکتروفیلی) ما را قادر به پیش‌بینی این امر می‌کند که کدام نوع از واکنشگرها توانایی حمله به مولکول را دارند.
• طیفهای IR، NMR و UV-Vis: این طیفها می‌توانند با روشهای محاسباتی به دست آیند، و اگر مولکولی ناشناخته باشد، شیمیدان می‌تواند با این روشها ساختار مولکول را حدس بزند.
• برهم‌کنش یک پیش‌ماده با یک آنزیم یا رسپتور: دانستن نحوه‌ی اتصال یک مولکول به محل فعال یک آنزیم، توانایی طراحی و ساخت داروهای بهتر را ایجاد می‌کند.
• خواص فیزیکی مواد: این خواص مربوط به دانستن خواص مولکولهای اولیه و نحوه‌ی برهم‌کنش آنها با همدیگر می‌باشد. برای مثال، دانستن قدرت و یا نقطه ذوب یک پلیمر وابسته به دانستن نحوه‌ی اتصال مونومرها به همدیگر و مقدار نیرویی که بین آنها وجود دارد، می‌باشد.

شیمیدانهای محاسباتی برای دانستن موارد اشاره شده، نیاز به گزینش روشهای محاسباتی موجود هستند. بهترین روشهای محاسباتی در پنج گروه، دسته‌بندی می‌شوند:

• مکانیک مولکولی (MM)
• روشهای نیمه تجربی (SE)
• روشهای اب‌اینیشیو (Ab initio)
• نظریه‌ی تابعیت چگالی(DFT)
• دینامیک مولکولی (MD) و شبیه‌ سازی مونت کارلو

با توجه به موجود بودن روشهای محاسباتی متفاوت، امکان مدلسازی هر نوع مولکولی با هر اندازه ای و با هر تعداد اتمی وجود دارد. لذا به همین خاطر کاربردهای زیادی را میتوان برای این علم نوپا برشمرد. یکی از کاربردهای بسیار مهم آن، علم طراحی دارو میباشد که در سالهای اخیر جایگاه خود را توانسته به خوبی در میان محققین باز نماید.

طراحی دارو (Drug Design) در حقیقت فرایند طراحی ساختار شیمیایی یک مولکول به عنوان یک دارو بر مبنای برهمکنش با یک مولکول زیستی یا یک هدف زیستی مشخص است. در حال حاضر طراحی دارو به کمک کامپیوتر (CADD) به عنوان یکی از ابزارهای بسیار مفید برای توسعه منطقی داروها، مورد توجه قرارگرفته است که در واقع شامل طراحی دارو از روی ساختار بوده و توانسته زمان لازم برای شناسایی و طراحی ترکیبات دارویی، نوع آن‌ها و بهینه‌سازی ساختارشان را به حداقل زمان برساند. این روش در طی ۲۰ سال توسعه و تکامل پیداکرده و به یکی از شاخه‌های علمی مهم در شیمی دارویی تبدیل‌شده است. زمینه‌های مهمی که نقش اصلی در پیشرفت طراحی دارو به ‌وسیله کامپیوتر داشته را می‌توان به توسعه چندجانبه الگوریتم‌های پیشرفته که امکان محاسبه میدان‌های نیروی پیچیده را داده است، رشد سریع در محاسبات کامپیوتری، دسترسی به کامپیوترهای پیشرفته (کلاسترها) در مراکز علمی، دسترسی به ساختارهای سه بعدی مولکول‌های بزرگ که به وسیله روش‌های کریستالوگرافی اشعه X  و اسپکتروسکوپی NMR شناسایی‌شده‌اند و نیز دسترسی همگان به پایگاه‌های دادۀ ساختار ترکیبات شیمیایی که به ‌وسیله اینترنت میسر شده است را معرفی نمود که باعث گرایش محققان شیمی، فیزیک، ریاضی، داروسازی و بیولوژی به این علم نو پا شده است. CADD همچنین برای طراحی پیش‌داروها مفید است، پیش‌داروها به‌طور عام برای افزایش دادن خصوصیات ویژه و یا دسترس‌پذیری زیستی یک داروی اصلی بکار می‌روند.

فرایند طراحی دارو فرایند هشت مرحله ای است:

• مطالعه و بررسی ساختار مولکول و پذیرنده دارو
• بهینه سازی ساختار هندسی مولکول و پذیرنده دارو
• بررسی پایداری، واکنش پذیری و خواص الکترونی مولکول
• استحصال ساختار شیمیایی و دو بعدی بیومولکولها
• بررسی برهمکنش مولکول با پذیرنده دارو
• بررسی خواص فیزیکوشیمیایی مولکول
• سنجش و بررسی امکان پذیری و قابلیت دارو شدن مولکول
• غربالگری مولکولهای دارویی و مقایسه با مولکولهای استاندارد

در سالهای اخیر محققین زیادی در حوزه طراحی دارو وارد شده اند و از مجموعه تحقیقات و پژوهشهای این محققین نرم افزارهای جدیدی ایجاد و ارائه گشته است که هر کدام از این نرم افزارها به نوبه خود باعث ایجاد انقلابی عظیم در بخشی از این حوزه عظیم گشته است.

نرم افزارهای زیادی برای بهینه سازی ساختار مولکولهای شیمیایی وجود دارد که بهترین و پرکاربردترین این نرم افزارها Gaussian، Spartan، Materials Studio، Hyperchem، Turbomole، Gromacs و GAMESS میباشد. این نرم افزارها همچنین قابلیت بررسی واکنش پذیری و پایداری و خواص الکترونی ترکیبات شیمیایی را دارند. این مطالعات بر پایه بررسی اوربیتالهای مولکولی جبهه ای انجام میپذیرد.

تشکیل کمپلکس بین مولکولهای طراحی شده و بیومولکولها از طریق برهمکنشهای یونی، استریک و پیوند هیدروژنی صورت میپذیرد که پیشبینی تشکیل چنین کمپلکسهایی با آنالیز داکینگ مولکولی میسر میباشد. از نرم افزارهای مهم و معتبر آنالیز داکینگ مولکولی دارو با پذیرنده میتوان به نرم افزارهای ADT و MVD اشاره کرد.

پیشبینی خواص فیزیکوکمیکال و خواص ADME ترکیبات شیمیایی طراحی شده از طریق سایتهای مولکولی آنلاین همچون SwissADME و یا FAF4Drugs انجام میگیرد. بدین ترتیب همانگونه که بیان گردید فرایند طراحی دارو پیچیده ولی مبتنی بر یک اصول مشخص میباشد که با انجام صحیح این فرایند چند مرحله ای میتوان مولکولهای جدیدی را به دنیای شیمی معرفی کرد که پتانسیل بالقوه ای در درمان بیماریهای خاص داشته باشد.

لوکیمیا (لوسمی یا سرطان خون) یکی از بیماریهای خاصی بود که تا سالها افراد مبتلا به دلیل نبود داروهای درمانی با شدیدترین مشکلات دست و پنجه نرم میکردند و در خیلی از مواقع زندگی خود را از دست میدادند. لوسمی نوعی سرطان است که معمولاً از مغز استخوان شروع می‌شود و باعث شکل‌گیری تعداد زیادی گلبول سفید غیرطبیعی می‌گردد. این گلبول‌های سفید خونی به صورت کامل تشکیل نشده‌اند و به آن‌ها بلاست یا سلول‌های لوکمی یا سرطان خون گفته میشود. از نشانه های این بیماری میتوان مشکلات خونریزی و کبودشدگی، احساس خستگی شدید، تب و خطر افزایش عفونت را نام برد. این نشانه‌ها به دلیل نبود سلول‌های خونی طبیعی ایجاد میشوند. تشخیص این بیماری با استفاده از آزمایش خون و بیوپسی مغز استخوان صورت میگیرد. درمان این بیماری شامل ترکیب‌هایی از روش‌های شیمی‌درمانی، پرتودرمانی، درمان هدفمند، پیوند مغز استخوان و همچنین مراقبت تسکینی میشود.

ایماتینیب (Imatinib) اولین داروی هدفمند در حوزه شیمی درمانی بود که برای درمان بیماری لوسمی معرفی گردید. ساختار مولکولی ایماتینیب توسط روشهای محاسباتی طراحی و مطالعه بر روی خواص بیولوژیکی و فیزیکوکمیکال آن تماما با استفاده از نرم افزارهای کامپیوتری انجام گرفت و بعد از آن بوده که سنتز شده و به دنیای ترکیبات دارویی اضافه گشته است. ایماتینیب علاوه بر درمان سرطان خون، برای درمان تومورهای معده نیز استفاده میشود. این دارو که با نام تجاری گلیویک شناخته میشود در سال ۲۰۱۲ تاییدیه سازمان غذا و داروی آمریکا را دریافت کرده است.

زانامیویر (Zanamivir) داروی دیگری است که از طریق روشهای محاسباتی برای درمان و پیشگیری آنفولانزا طراحی گشت. این دارو در سال ۱۹۹۰ طراحی و تولید شد و در سال ۲۰۰۶ تاییدیه سازمان غذا و داروی آمریکا را دریافت کرد. این دارو بر اساس سایت فعال پروتئین نرامینیداز طراحی شده است که از خروج ویروس آنفولانزا از سلول مهمان و آلوده سازی سلولهای جدید جلوگیری میکند.

داروی رالتگراویر (Raltegravir) بر اساس جایگیری در سایت فعال آنزیم اینتگراز طراحی شد. آنزیم اینتگراز آنزیمی است که مواد ژنتیکی ویروس HIV را به درون کروموزومهای انسانی هدایت کرده و مرحله مهمی در شروع بیماری ایدز میباشد. این دارو در جولای ۲۰۰۹ تاییدیه سازمان غذا و داروی آمریکا را دریافت کرد. این دارو در حوزه درمان بیماری ایدز نخستین دارو میباشد.

سیمتیدین (Cimetidine) داروی دیگری است که به لطف علم طراحی دارو جهت درمان زخم معده و سوزش سر دل ساخته شد. این دارو در حقیقت یک ترکیب آنتاگونیستی برای پذیرنده هیستامین نوع دوم (H2) میباشد.

طراحی و کشف داروهای جدید با استفاده از نرم افزارهای کامپیوتری، افق جدیدی را در پیشرفت حوزه درمان بیماریهای خاص نمایان ساخته است. از زمینه های کاری بسیار جدید متخصصین شیمی محاسباتی میتوان به موارد زیر اشاره نمود:

• آنتاگونیستهای ۵-HT3
• آگونیستهای پذیرنده استیل کولین
• آنتاگونیستهای پذیرنده آنژیوتنسین
• بازدارنده های تیروزین-کیناز
• آنتاگونیستهای پذیرنده کارابینوئید
• آنتاگونیستهای پذیرنده CCR5
• بازدارنده های سایکلواکسیژناز ۲
• بازدارنده های دی پپتیدیل پپتیداز ۴
• بازدارنده های پروتئاز HIV
• آنتاگونیستهای پذیرنده NK1
• بازدارنده های ترانسکریپتاز برگشتی غیر نوکلئوزیدی
• بازدارنده های ترانسکریپتاز برگشتی نوکلئوزیدی و نوکلئوتیدی
• بازدارنده های PDE5
• بازدارانده های پمپ پروتئینی
• بازدارنده های رنین
• تریپتانها
• آنتاگونیستهای TRPV1
• بازدارنده های c-Met

تعیین اهداف مولکولی جدید جهت درمان دارویی به صورت بالقوه، با تمرکز بر روی طراحی دارویی به شدت تامین مالی می شود و بنابراین رشد چشمگیر آن دور از انتظار نیست. بنابراین پیشبینی روش های سنتز ترکیبات و ارزیابی بیولوژیکی آن ها نقش مهمی در آینده در صنعت داروسازی ایفا خواهد کرد.

 

دکتر مهدی نباتی متخصص طراحی، سنتز و فرمولاسیون داروهای نوین